Epidemiologia

Rappresenta la forma più frequente di tumore maligno del polmone (90-95%), e il tumore viscerale più frequente in assoluto nel sesso maschile. Da solo fornisce, in entrambi i sessi, il 7% delle cause di decesso, anche perché è una neoplasia molto frequentemente letale.

La differenza fra i 2 sessi è variabile (da 9:1 a 2:1) e riflette la diversa attitudine al fumo.

L’incidenza è in aumento anche fra le donne, e sta raggiungendo quella degli uomini, a causa della diffusione del fumo di sigaretta nel sesso femminile.



Eziopatogenesi

Fumo di tabacco: associazione molto forte, basata essenzialmente sull’evidenza statistica che mette in relazione il fumo al cancro con un aumento del rischio relativo di 20-40 volte. Il rischio del fumo è anche in funzione della durata e dell’entità dell’abuso, ed è revertibile (in circa 10 anni) alla cessazione dell’abitudine. Clinicamente, si hanno alterazioni atipiche nelle cellule dell’epitelio bronchiale nel 97% dei fumatori, e solo l’1% dei soggetti normali presenta alterazioni analoghe. Importante ricordare che il carcinoma bronchiolo-alveolare invece non si associa al fumo.

Rischi industriali: meno importanti, sono le radiazioni ̧ l’esposizione all’uranio, all’amianto. Fra amianto e fumo di sigaretta esiste una importante sinergia (come già ricordato nell’asbestosi) che porta il rischio relativo dei soggetti duplicemente esposti rispetto al gruppo di controllo a 50-90. Nichel, cromati, carbone, berillio e ferro sono fattori di rischio meno frequenti.

Contaminazione dell’aria: contaminazione degli ambienti chiusi da parte del radon, che è importante nelle miniere e secondo alcuni studiosi paranoici che non hanno argomenti seri su cui fare la tesi e le pubblicazioni è responsabile anche di casi di cancro nel polmone fra i non fumatori.

Fattori genetici: poiché al momento dell’insorgenza nel carcinoma del polmone si registrano da 10 a 20 mutazioni accumulate per popolazione cellulare, gli oncogeni e gli oncosoppressori implicati sono molti. Importanti oncogeni sono c-myc, k-ras. Gli oncosoppressori mutati sono la p-53 e altri geni non ancora identificati. Queste osservazioni sono confortate dalla presenza di una certa familiarità e di una suscettibilità variabile fra soggetti esposti a fattori di rischio analoghi, cosa che depone per una certa predisposizione genetica. Sono allo studio markers per valutare questa suscettibilità.

Cicatrizzazione: alcune forma di carcinoma broncogeno (quelle adenocarcinomatose) sono associate ad aree di cicatrici che corrispondono a vecchi infarti, reazioni a corpi estranei, ferite o infiltrazioni granulomatose.



Classificazione

Si possono seguire molte classificazione. L’OMS propone una distinzione dei tumori del polmone di broncogeni, bronchiolo alveolari e neuroendocrini.
Il carcinoma broncogeno, di cui stiamo trattando in questo capitolo, comprende a sua volta diversi tipi che in altre classificazioni sono trattati come neoplasie a se stanti. Tutti sono accomunati dalla derivazione dall’epitelio dei bronchi.

• Carcinoma squamocellulare (o epidermoidale) - centrale
• Adenocarcinoma - periferico
• Bronchiale
• Acinoso, solido o papillifero
• Bronchiolo alveolare

• Carcinoma anaplastico a piccole cellule - centrale
• A chicchi d’avena
• A cellule poligonali

• Carcinoma anaplastico a grandi cellule
• Indifferenziato
• A cellule chiare

• Carcinoma misto (squamoso + adenocarcinoma)

Come incidenza relativa, l’adenocarcinoma attualmente si trova al primo posto, e la sua incidenza è in aumento soprattutto fra le donne per motivi poco chiari. Una ipotesi è che la presenza di sigarette con basso tasso di nicotina induca inspirazioni più profonde e quindi le sostanze cancerogene arrivino più in profondità nel parenchima (e quindi in periferia), zona di preferenziale sviluppo degli adenocarcinomi.

Comunque, i tumori broncogeni più associati al fumo di sigaretta sono quelli squamocellulare e anaplastico a piccole cellule, mentre l’adenocarcinoma si trova associato più di frequente ad aree di cicatrizzazione.
Istologicamente, tutte le neoplasie del polmone, anche quelle non broncogene, derivano dall’endoderma.



Anatomia patologica

La sede di insorgenza di questo tumori è tipicamente ilare, dai bronchi principali o da quelli di I, II e III ordine. Alla periferia, insorgono tumori dalle cellule dei setti alveolari e dei bronchi. Essi sono adenocarcinomi o carcinomi bronchiolo-alveolare, trattati separatamente.

Il carcinoma nasce da una piccola area di cellule atipiche, in situ, che dopo un periodo di latenza diventa un ispessimento della mucosa bronchiale, di circa 1 cm2. Successivamente, questo ispessimento cresce ancora di più e diventa una escrescenza irregolare, simil verrucosa, che solleva o erode l’epitelio di rivestimento. Le evoluzioni morfologiche possibili a questo punto sono 3:

• Crescita dentro al lume con protrusione nella via aerea
• Crescita invasiva infiltrando il parenchima circostante
• Crescita compressiva, in cui il tumore assume una forma a cavolfiore e comprime il parenchima circostante spingendolo a lato

In ognuna di queste forme, il tessuto è duro, bianco-grigiastro, e al suo interno, con il tempo, si formano frequentemente aree di necrosi o di emorragia, di modo che la massa assume un aspetto successivamente molliccio e variegato. Frequentemente la massa infiltra direttamente (per contiguità) la pleura e i linfonodi ilari, tracheali e mediastinici. Dalla pleura può diffondersi al diaframma, mediastino e pericardio.

La diffusione metastatica avviene sia per via ematica che linfatica, e gli organi interessati di frequente sono:

• Surrene (50%, motivi sconosciuti)
• Fegato (30%)
• Ossa ed encefalo (20%)

Carcinoma squamocellulare

Frequente nei maschi, istotipo più correlato al fumo di sigaretta. Se non è molto differenziato è necessaria la diagnosi differenziale con il carcinoma a grandi cellule, altrimenti ha morfologia abbastanza tipica. Si osservano infatti noduli duri, a limiti definiti, con cellule grandi circondate da ponti di cheratina e a volte vere e proprie perle cornee. Insorge spesso nei bronchi di grosso calibro, è una neoplasia centrale che ha una crescita prevalentemente locale e metastasi più tardive degli altri istotipi.
Nelle aree vicine alla neoplasie è possibile identificare aree di metaplasia squamosa, oppure altri focolai di CIS.
La struttura della massa tumorale ricorda quella di un epitelio, caratterizzata dalla disposizione in più strati di cellule
neoplastiche, che hanno a seconda del grado di differenziazione, una certa presenza di cheratina e di altre strutture di connessione fibrosa:

• Carcinoma ben differenziato: evidente cheratinizzazione, perle cornee e ponti intercellulari
• Carcinoma moderatamente differenziato: modesta cheratinizzazione e rare perle cornee
• Carcinoma scarsamente differenziato (anaplastico): non sono evidenti ponti cellulari e perle cornee

Adenocarcinoma

Ce ne sono due forme principali, quello classico e quello bronchioloalveolare (descritto a se). La forma classica insorge più frequentemente nelle donne, e meno frequentemente nei fomatori, in periferia a partire dalle porzioni distali del bronco. Esistono varie forme:

• Solido: solo occasionalmente si repertano strutture ghiandolari o mucina
• Papillifero
• Bronchiale classico: con strutture ghiandolari ben riconoscibili, secernenti mucina

Hanno crescita più lenta delle forme squamose. In periferia possono essere a volte associati ad aree di cicatrice.



Carcinoma a piccole cellule

Costituita da cellule caratteristiche, generalmente piccole, con scarso citoplasma e di forma rotondeggiante, e spesso molto simili ai linfociti, anche se due volte più grandi di essi. Queste forme sono definite a chicchi d’avena, ma possono anche essere presenti forme con cellule poligonali, più grandi (a cellule poligonali), o forme a cellule fusate. In ogni caso le strutture sono aggregate in nidi senza una architettura particolare. Studi istologici e ultrastrutturali hanno dimostrato la loro appartenenza alla popolazione cellulare neuoroendocrina del Kulchitsky, la capacità di produrre notevoli sindromi paraneoplastiche, la presenza di markers neuroendocrini (enolasi), ha suggerito la classificazione di questi tumori come forme aggressive di tumori neuroendocrini polmonari. E’ strettamente correlato al fumo di sigaretta, localizzato in sede ilare o centrale, ed è estremamente aggressivo, spesso non operabile.

Spesso l’esordio clinico è caratterizzato dalla comparsa delle fratture patologiche alle ossa, frutto delle metastasi, perché anche se si sviluppa in genere all’ilo, non da molto una sintomatologia diretta.
Invece assume importanza in questo tumore in modo particolare la produzione di ormoni e di sostanze endocrine, tanto da produrre con buona frequenza delle sindromi paraneoplastiche. La principale produzione ormonale riguarda ACTH, ADH e paratormone, ma anche serotonina, calcitonina, MSH ed EPO.



Carcinoma anaplastico a grandi cellule

Probabilmente corrispondono a quelle forme di adenocarcinoma e carcinoma squamoso così indifferenziate da non essere più riconoscibili come tali. Possiede una popolazione di cellule grandi, poligonali, con nuclei vescicolosi: alcune di esse possiedono ancora strutture mucinose.

Si distinguono in tre tipi:

• A cellule giganti: con cellule grandi e multinucleate
• A cellule chiare: citoplasma chiaro e granuli di glicogeno
• A cellule fusate: tipico aspetto istologico con molti elementi fusati

Clinica

Sintomi delle neoplasie polmonari in relazione alla loro crescita:

• Ilare: tosse, emoftoe, dispena, polmoniti ricorrenti
• Periferica: dolore pleurico o della parete, tosse dispnea da patologia restrittiva, ascesso polmonare per necrosi del tumore
• Toracica: tirage tracheale, disfagia, sindrome della vena cava superiore, sindrome di Horner, infiltrazione del pericardio, raucedine per danneggiamento del vago, paralisi del diaframma per infiltrazione del frenico, versamento pleurico
• Sindromi paraneoplastiche:
• endocrine
• neuromuscolari
• coagulopatie
• alterazioni cutanee
• renali
• scheletriche
• anoressia, nausea e febbre

Altre alterazioni riscontrabili nel paziente:

• Cambiamento della tosse in un paziente bronchitico cronico
• Febbre (ascesso e polmonite, citochine)
• Episodi broncopneumonici recidivanti localizzati alla stessa sede
• Indici antropometrici per valutare lo stato di cachessia (indice di Karmofsky) --> indicano se il paziente è in grado di tollerare l’intervento chirurgico
• Fiato corto con incapacità ad effettuare un respiro profondo per la presenza di una massa
• Sibilo inspiratorio
• Retrazione delle fosse sovraclaveari con evidenza dei muscoli respiratori

La sindrome mediastinica è una patologia multiorganica legata alla compressione / infiltrazione del tumore negli organi del mediastino, ed è essenzialmente costituita dalla tetrade:

• Sintomatologia digestiva (disfagia)
• Sintomatologia respiratoria (dispnea, emottisi, tirage)
• Sintomatologia neurologica (paralisi ricorrente, dolore)
• Sintomatologia vascolare (compressione della cava superiore)

La compressione della parete toracica e delle strutture vicine comporta invece una sintomatologia da dolore come nella sindrome di Ciuffini-Pancot da compressione neurovascolare del braccio, e la S. di Horner per la compressione della catena laterale del simpatico, in particolare il ganglio stellato, che si manifesta con la paralisi della palpebra.

Le sindromi paraneoplastiche sono spesso legate alla presenza del tumore primitivo e regrediscono alla sua asportazione. Tutte le forme di neoplasie polmonari possono produrre sindromi endocrine, ma frequentemente i carcinomi a piccole cellule sono associati ad ACTH e ADH, e quelli squamocellulari ad ipercalcemia.

• Sindrome di Pierre-Marie: osteoartropatia
• Sindrome di Eaton-Lamert: miopatia provocata da Ab autoimmuni contro i canali ionici del tumore, che cross-reagiscono con quelli muscolari
• Neuropatie periferiche da demielinizzazione, polimiositi, degenerazione cerebellare e corticale
• Sindromi emocoagulative, renali e alterazioni della crasi ematica sono ancor meno frequenti
• Produzione di ADH (iponatriemia e ipertensione)
• ACTH (Cushing)
• PTH e PgE, ed altre citochine che determinano ipercalcemia
• Calcitonina (ipocalcemia)
• Gonadotropine
• Serotonina (s. da carcinoide)

A livello polmonare sono frequenti bronchiettasie, atellettasie, enfisema ostruttivo.



Prognosi

Il carcinoma polmonare viene diagnosticato generalmente in sesta settima decade dopo circa 7 mesi di sintomatologia (tosse, perdita di peso, dolore toracico, dispnea). Le prospettive dei pazienti affetti da carcinoma broncogeno sono in genere scarse. La sopravvivenza a 5 anni è dal 3 al 10%, e la resezione chirurgica spesso non da frutti nelle forme anaplastiche.



Staging

La stadiazione del sistema TNM viene fatta per tutti i tipi di tumore polmonare e viene in genere effettuata una distinzione in quattro stradi, che non si applica però al microcitoma: questi stadi permettono poi di effettuare una diversificazione della terapia.

• Stadio 1: T1-2 ; N0 ; M0
• Stadio 2: T1-2; N1 ; M0
• Stadio 3a: T1-3 ; N2; M0
• Stadio 3b: ogni T con N3, oppure ogni N con T4; M0
• Stadio 4: ogni T ed ogni N con M1

La stazione si applica anche in maniera più specifica alle diverse forme del tumore a seconda della loro localizzazione: infatti soprattutto per quanto riguarda la T, è difficile definire con precisione un T1 da un T2 eccetera.



Staging T
Si distinguono quindi tre tipi di tumore, per ognuno dei quali ci sono dei criteri T specifici, per ogni stadio.
Essi sono i tumori ilari, i tumori intraperenchimale, e i tumori periferici.

STADIO	ILARE	INTRAPARENCHIMALE	PERIFERICO
1	Occupa un bronco segmentario o lobare	Minore di 3 cm	Lontana dalla pleura viscerale
2	Bronco lobare o principale ma almeno 2 cm distale alla carena dello sterno	Maggiore di 3 cm	Infiltrazione di cellule neoplastiche nella pleura viscerale, fattore negativo
3	Bronco principale a meno di 2 cm dalla carena dello sterno	Invasione della pleura mediastinica e del pericardio	Invasione della parete toracica e del diaframma
4	Invasione strutture mediastiniche, vertebre, grossi vasi, carena

La succlavia, essendo in stretto rapporto con l’apice polmonare, subisce da esso una compressione notevole quando vi sia una neoplasia del lobo superiore. La compressione sul plesso brachiale che ne deriva prende il nome di sindrome di Sindorme di Ciuffini Pancot.



Staging M (diffusione ai linfonodi, ML)

1. Micrometastasi: prognosi favorevole e linfonodi di volume normale
2. Metastasi massiva: nell’adenocarcinoma i linfonodi interessati sono di volume normale, nell’anaplastico sono maggiori di 1,5 cm
3. Con diffusione extracapsulare
4. Skip metastasi: trasmissione nella catena linfonodale a salti da un linfonodo all’altro. Il concetto di linfonodo sentinella, il primo che viene colonizzato di solito in un particolare tipo di neoplasia, è un concetto teorico che si applica perché non ci sono altri mezzi più certi, ma in realtà la diffusione linfatica è un concetto estremamente variabile che dipende da moltissimi fattori, fra cui la variazione anatomica e l’eventuale calcificazione secondaria alla TBC

Staging N

Mentre il T preoperatorio è abbastanza affidabile, l’N non lo è per niente, a causa della possibilità di avere micro metastasi che sono difficilmente visibili.

• N0: assenza di metastasi
• N1: linfonodi delle regioni peribronchiali e ilari omolaterali
• N2: lingonodi mediastinici omolaterali e intertracheobronchiali
• N3: linfonodi mediastinici e ilari controlaterali

I tumori che si sviluppano a sinistra sono più a rischio, tendono a metastatizzare ai linfonodi controlaterali con più facilità di quanto avvenga fra destra e sinistra.