La tubercolosi è una malattia cronica, per la maggior parte del tempo granulomatosa, causata dall’infezione da una delle specie di Micobatteri.
EpidemiologiaI bacilli implicati nella patogenesi della malattia sono le varie famiglie della specie di Micobatterio. Fra queste, alcune caratteristiche epidemiologiche peculiari sono:
- Micobatterio Tubercolosis: infetta in forma non attiva circa 1/3 della popolazione mondiale, con 3 milioni di pazienti deceduti per anno. Rappresenta la prima causa di morte per malattia infettiva al mondo. Per il miglioramento delle condizioni socio-sanitare, la TBC è diminuita come incidenza dagli anni 50 fino a metà degli anni 80. In questo periodo si sono sviluppati, specie in associazione con la diffusione dell’AIDS, ceppi di batteri multiresistenti ai farmaci che rendono la TBC un problema attuale molto importante. Trasmissione: inalazione di gocce di Flugge infette
- Micobatterio Bovis: infetta il bestiame bovino e si trasmette con il latte non pastorizzato, provocando però in sede iniziali lesioni intestinali e tonsillari. Virtualmente eradicato con le procedure di sterilizzazione delle mandrie e del latte
- Micobatterio avium e MAC: micobatteri patogeni degli uccelli, sono virtualmente innocui per gli uomini sani, mentre provocano una grave forma di TBC disseminata nei malati di AIDS, ed hanno quindi una rilevante importanza epidemiologica
Nel mondo la TBC è responsabile del 6% di tutte le morti. Le condizioni predisponenti all’infezione o alla riattivazione del bacillo tenuto sottocontrollo dall’organismo sono in genere tutte quelle che diminuiscono la potenzialità del sistema immunitario, ma in particolare hanno importanza epidemiologica:
- Povertà
- Malnutrizione
- Età avanzata
- Malattie croniche debilitanti
- Malattia di Hodgkin
- Malattie polmonari croniche
EziologiaL’agente eziologico di gran lunga più diffuso è il M. Tubercolosis, detto anche Bacillo di Koch dal nome dello scopritore. La sua potenzialità patogena è la possibilità di indurre una reazione DTH (comune a tutti i micobatteri, e molto attiva nel M. Leprae, che provoca le lesioni) e sfuggire alla uccisione macrofagica (che permette la permanenza dell’infezione nell’organismo).
Le strutture batteriche responsabili di queste proprietà sono rispettivamente il) LAM, un liposaccaride simile all’LPS capace di attivare i macrofagi a produrre TNF (è uno degli acidi micolici e il fattore cordale, che inibisce la fusione del fagosoma con il liposoma.
Inoltre, essi sono parassiti endocellulari dei macrofagi stessi attraverso l’opsonizzazione.
Inoltre, il fagosoma macrofagico rimane, una volta fagocitato il micobatterio, a pH neutro, per la presenza dell’ureasi del batterio (che alcalinizza il pH) e per il fatto che il M. si lega a recettori macrofagici per il complemento o per il mannoso, piuttosto che alle FcγR, e non innesca il burst respiratorio.
E’ importante per comprendere la patogenesi della TBC capire che la risposta dell’organismo al batterio si articola in due fasi: una prima, in cui si ha il primo contatto e la sensibilizzazione nei confronti del batterio, in cui si organizza una qualunque risposta infiammatoria acuta non specifica, e una seconda fase, detta reazione secondaria, in cui si organizza una DTH, responsabile del danno cellulare e della patogenesi dei granulomi caseosi tipici, ma anche della resistenza al micobatterio e del blocco della sua ulteriore diffusione.
PatogenesiSi può distinguere, come è detto, in una fase primaria e in una fase secondaria.
Fase primariaInalazione dei micobatteri sensibilizzazione dei TH1.
Questa fase porta alla produzione di una reazione da DTH, dannosa in loco, ma che nel 95% dei casi porta l’infezione sottocontrollo.
Ogni soggetto venuto in contatto con il micobatterio e con normale competenza immunitaria sviluppa una positività all’interdermoreazione alla tubercolina (test di Mantoux).
Il test di Mantoux è positivo se si sviluppa un ponfo del diametro di almeno 5 cm, e sono necessarie circa 2-4 settimane dal contatto.
E’ importante però capire che una volta sottocontrollo, l’infezione non è sempre eradicata, ma in una estesa percentuale di soggetti tubercolina positivi il bacillo si trova in forma inattiva nell’organismo, e può riattivarsi per una condizione di diminuzione delle difese immuni.
Il bacillo di Koch viene inalato, entra nell’alveolo (più spesso nel segmento apicale anteriore del polmone di destra) e viene fagocitato dai macrofagi alveolari. Questi, non essendo attivati, non sono in grado di distruggerlo e subiscono l’infezione e la moltiplicazione del batterio al loro interno. Si ha quindi una disseminazione ematogena (responsabile a volte di una modesta sintomatologia clinica)
Il M. si localizza ai linfonodi ilari del polmone, ma a volte la diffusione per via ematogena che si ha in questa fase porta il M a disseminarsi anche ad altri organi.
Comunque, entro due-tre settimane si organizza la risposta DTH per la presentazione del M ai TH1 da parte dei macrofagi, e quindi l’attivazione di essi.
L’attività dei T porta a tre conseguenze, tutte convergenti verso la produzione di una reazione granulomatosa nei luoghi dove si è localizzato il bacillo di Koch:
- Lisi dei macrofagi infetti da parte dei CD8, con uccisione dei M (necrosi caseosa)
- Lisi dei macrofagi infetti da parte dei CD4- CD8-, senza uccisione dei M (necrosi caseosa)
- Attivazione dei macrofagi da parte dei CD4, con formazione del granuloma
La formazione del granuloma quindi dipende:
- Dalla componente immunitaria nella reazione di contorno (cellule epiteliodi e cellule giganti)
- Per la formazione del nucleo di necrosi caseosa:
- Effetto citotossico sui macrofagi mediato da CD8 e CD8-CD4-
- Effetto citotossico sui macrofagi mediato dallo stesso micobatterio
- Effetto citotossico sui macrofagi mediato (forse) da sostanze prodotte dalle cellule epiteliodi
Il granuloma rappresenta un ambiente acido, anaerobio, dove il M non è in grado di crescere, e per questo motivo riesce a controllare l’infezione primaria. Inoltre la nuova capacità battericida acquisita dai macrofagi e dai CD8 permette spesso l’eradicazione dell’infezione completa.
La struttura del granuloma è un nucleo centrale di necrosi caseosa attorno al quale si organizza una reazione di cellule di Langherans giganti e di cellule epitelioidi. Fuori da granuloma ci sono scarsi linfociti T e B, e il tutto è circondato da una consistente reazione fibrosa.
Fase secondariaSe il micobatterio si riattiva, o se si subisce una reinfezione, o in alcuni soggetti fin da subito, la malattia progredisce agli stadi successivi, con disseminazione del batterio ad altri organi ed evoluzione delle lesioni granulomatose in altre più gravi. Questo si chiama tubercolosi secondaria, e viene trattata di seguito nei prossimi paragrafi che descrivono l’evoluzione della malattia.
Evoluzioni della tubercolosi
