Malattia acquisita autoimmune, con anormale ipostenia della contrazione muscolare volontaria dopo una ripetuta o continuativa attivazione del muscolo striato e tendenza al recupero dopo inattività.

L’ipostenia, che con il tempo può anche diventare permanente, è determinata da inattivazione e distruzione del recettore per ACh nicotinico postsinaptico, da parte di specifiche IgG



Epidemiologia

Incidenza 1/20000 in media, femmine 2:1. Età di esordio: 28 donne, 43 maschi (inizia a qualsiasi età). Molto probabilmente il processo autoimmune inizia del timo (questo è confortato anche dalla frequente associazione fra miastenia e timoma), dove esistono cellule simili a quelle del muscolo striato. Le APC follicolari timiche presentano l’antigene ai TH e si monta una risposta umorale con produzione di IgG.



Neuropatologia

Dal punto di vista neuromuscolare si hanno alterazioni caratteristiche:

• Riduzione numerica e appiattimento delle giunzioni neuromuscolari
• Allargamento dello spazio sinaptico
• Alterazioni della fibra striata (infiltrato infiammatorio, frammentazione e atrofia)
• Alterazioni presinaptiche con risposte assoniche rigenerative secondarie alla distruzione postsinaptica
• Iperplasia follicolare timica nel 60-80% dei casi

Clinica

I sintomi precoci comprendono diplopia o ptosi intermittente, rinolalia, difficoltà alla deglutizione. La sintomatologia è evidente nel corso della giornata, e può anche essere assente al mattino. Talora la variazione si ha anche in poche ore, in relazione al mantenimento della contrazione muscolare.
In genere l’esordio è graduale, ma possono esserci situazioni scatenanti come gravidanza, traumi psichici o fisici, eccetera.

I gruppi interessati sono:

• Oculari estrinseci: 90% dei casi (esordio nel 60%)
• Muscolatura laringea e palatina: 80% dei casi (esordio nel 20%)
• Muscolatura prossimale arti superiori: 70% dei casi (esordio nel 15%)
• Muscolatura distale degli arti superiori e inferiori: 60% dei casi (esordio 8-12%)

Solo in casi gravi è interessata la muscolatura respirator ia (in tali casi però la compromissione è precoce).
Nella fasi successive si ha l’interessamento dei vari gruppi muscolari e quindi l’aspetto sintomatologico classico. La faccia assume una caratteristica espressione:

• Pieghe nasali e labiali appiattite
• Bocca semiaperta
• Labbra sporgenti
• Sorriso distorto

Si ha difficoltà nel fischiare nel protrudere le labbra: nelle fasi acute il soggetto può dover sostenere la mandibola con la mano per l’ipostenia dei masseteri.
La muscolatura faringea provoca disartria, rinolalia per paresi del palato molle, talora ipofonia e disfagia prima per i liquidi e poi anche per i solidi (disfagia lusoria della miastenia).
I muscoli del cingolo scapolare sono interessati piuttosto precocemente. Dapprima si avverte nel pettinarsi o nello stendere i panni: mantenere a lungo il braccio in posizione elevata è faticoso o impossibile per cedimento o grossolani tremori. Dopo un riposo si può alzare di nuovo il braccio, e la ricomparsa della sintomatologia è sempre più precoce fino all’impossibilità del sollevamento. Dopo ci vogliono anche alcune ore prima di riuscire a muoverlo di nuovo.
La muscolatura respiratoria può provocare tachipnea progressivamente meno profonda fino alla cianosi, con situazione drammatica di soffocamento che richie de la respirazione assistita.
I riflessi tendinei sono presenti, ma se evocati si osserva anche qui un progressivo indebolimento. Tuttavia, una persistente assenza di riflessi è più tipica di una sindrome miasteniforme paraneoplastica.
A volte si ha atrofia del quadricipite.
Mancano i disturbi della sensibilità (però cefalea, algie oculari, e parestesia al viso e alle estremità possono essere presenti). La fatica muscolare può essere accompagnata da algie profonde del ventre muscolare (caratteristico).



Manovre semeiotiche

• Elevazione della palpebra: massimo diametro verticale misurato a riposo, e misurato dopo aver fatto guardare in alto il paziente per circa un minuto; la variazione è notevole, anche del 75%. Il segno del guizzo palpebrale consiste nel fatto che, quando lo sguardo dal basso torna in posizione intermedia, la palpebra corrispondente o tutte e due fanno un guizzo verso l’alto e tornano poi in posizione ptosica. Il segno è patognomonico
• Deficit pontobulbare: masticare un oggetto morbido senza inghiottirlo per un periodo di tempo; ad un certo momento il paziente non riesce più a masticare ed è costretto a toglierlo dalla bocca con le mani
• Contare ad alta voce: insorge ipofonia o rinolalia
• Forza linguale: spingere contro la guancia dove l’esaminatore tiene un dito premuto
• Deficit respiratorio, PFR: capacità vitale sotto a 30ml/kg si manifesta insufficienza, sotto a 15 necessita la respirazione. Si può anche, senza PFR, invitare il paziente a prendere un respiro massimale e contare rapidamente ad alta voce senza perdere fiato. E’ normale sopra 20
• Deficit della muscolatura degli arti: mantenere addotto a 90° l’arto superiore e si conta il tempo di caduta dell’arto a 45°. Esistono anche ergografi, ossia un apparecchio che registra la forza di una pressione su un tubo di gomma. Il paziente è invitato a premerlo con massima forza ogni secondo per 105 volte. Il metodo mette in evidenza la caduta progressiva della pressione applicata sul tubo. Il tubo può anche essere connesso con un manometro e la misurazione fatta empiricamente
  

Decorso e forme cliniche

Il decorso è variabile da caso a caso, e dipende da diverse forme cliniche che si possono avere. L’ipostenia si può estendere rapidamente dai muscoli di esordio a tutti i distretti, oppure rimanere latente per mesi. Il decorso è caratterizzato da remissioni, frequenti però soprattutto all’inizio e di durata sempre minore con il passare del tempo.
Inoltre anche in fase di remissione la malattia procede, quindi se il sintomo ricompare dopo molto tempo, sarà molto più grave.
Nei casi ad esordio oculare dove il disturbo non si è esteso nei primi due anni ad altri distretti, la prognosi è in genere benigna.
Nei casi di timoma la prognosi dipende dall’evoluzione della neoplasia.

In base ai segni clinici e al decorso, si distinguono:

• Forme pediatriche:
• Miastenia neonatale, che si ha solo in neonati da madri miasteniche per passaggio di Ab per via placentare. E’ transitoria e dura solo qualche mese
• Forme congenite, rare, non immunologiche ( sindromi miasteniformi)

• Forme dell’adulto - si distinguono in base alla gravità e alla rapidità di decorso:
• Miastenia oculare (15-20%): prognosi migliore. Sintomi limitati agli occhi e decorso completamente stazionario
• Miastenia generalizzata lieve (30%): instaurazione graduale dei sintomi tipici, con inizio in genere oculare, senza interessamento della muscolatura respiratoria. Buona risposta alla terapia, bassa mortalità
• Miastenia generalizzata media (20%): inizio e diffusione identiche alla forma lieve, ma deficit maggiore e progressivo. La risposta alla terapia è minore tuttavia la mortalità rimane bassa
• Miastenia acuta fulminante (11%): rapida instaurazione di una grave ipostenia della muscolatura cranica e scheletrica, con precoce deficit respiratorio, evoluzione rapida e crisi miastenica entro sei mesi dall’inizio. La risposta alla terapia è scarsa e la mortalità alta
• Miastenia tardiva grave (9%): in alcuni casi inizialmente lievi, dopo due anni dall’insorgenza dei primi sintomi si può avere una precipitazione del quadro clinico fino ad arrivare ad una vera e propria evoluzione come nella miastenia fulminante

Crisi in corso di miastenia

Rappresentano l’evento più drammatico della malattia. Sono rare nelle forme lievi, e via via più frequenti nella forma media e fulminante (nella quale possono essere anche il sintomo di esordio). Dal punto di vista clinico si ha grave ipostenia soprattutto della muscolatura respiratoria.

• Crisi miastenica: favorita da traumi, stress, infezioni, deplezioni di potassio e pasti abbondanti, nonché da tutti i farmaci antagonisti colinergici, con diminuzione dei livelli di ACH
• Crisi colinergica: superdosaggio di anticolinesterasici, con aumento dei livelli di ACH. Si ha insufficienza respiratoria, sintomi muscarinici (nausea, vasodilatazione, crampi, diarrea, bradicardia e broncospasmo), nicotinici (spasmi, crampi, trisma, disfagia), e del SNC (ansia, vertigine, cefalea, irritabilità, confusione, convulsioni e coma) nell’ottica di una estesa intossicazione colinergica. Sono comunque iatrogene e non fanno parte della storia naturale della malattia
• Crisi “fragile”: caratterizzata da progressiva instabilità in corso di terapia con anticolinesterasici, con fenomeni di alternanza di crisi miasteniche o colinergiche. Migliora frazionando la dose

Diagnosi

Clinicamente è importante la valutazione del deficit e le sue relazioni con l’affaticamento e il corso della giornata, la sintomatologia prevalentemente oculare all’esordio, l’assenza di atrofia e di lesioni del SNC. Se si aggiunge la risposta positiva alla terapia anticolinesterasica si ha in genere una diagnosi di certezza.
Tuttavia esistono diversi esami complementari importanti per dirimere i dubbi, per la diagnosi differenziale e per la diagnosi delle forme atipiche.


Esami di laboratorio
Esami bioumorali nella norma (a volte ipergammaglobulinemia).
Gli anticorpi antimuscolo un l’esame più specifico, (ma anche antinucelo, antiTG, anti mucosa gastrica, e addirittura il fattore reumatoide si muovono). Un movimento antic orpale specifico insorto di recente indica in genere l’insorgenza di un timoma.
Tuttavia sono gli anticorpi diretti contro il recettore nicotinico ad essere specifici. La positività varia nelle varie condizioni cliniche:

• Remissione 24%
• Forme I (oculari) 50%
• Forme II (generalizzate) 80% - 100%
• Forma III (fulminante) 100%
• Forma IV (grave tardiva) 89%
• Timoma 80-100%

Diagnostica per immagini
La Tc può essere usata per la diagnosi del timoma


EMG
Alcuni reperti caratteristici sono la diminuzione di ampiezza progressiva durante ripetute contrazioni massimali di muscoli come l’orbicolare dell’occhio. Questa diminuzio ne è corretta dalla somministrazione di anticolinesterasici.
Inoltre, anche a riposo, si ottengono a volte potenziali di unità motoria di durata diminuita, e potenziali positivi a dente di sega.

Nell’EMG a singola fibra si osserva una risposta incrementale a riposo, e decrementale dopo la contrazione.


Test farmacologici

• Test alla prostigmina: inibitore reversibile della colinesterasi. 15 mg per OS determinano miglioramento clinico
• Test al tensilon: il tensilon è cloridrato di edrofonio, inibitore reversibile della colinesterasi intenso ma transitorio (5-10 minuti). Dopo una accurata valutazione clinica si iniettano EV 2 mg di farmaco e si valuta clinicamente nei 30-90 secondi successivi l’efficacia di un distretto muscolare interessato. Nel soggetto normale non si ha nessun miglioramento delle prestazioni, e anzi possono comparire sintomi muscarinici. Se il paziente è sotto anticolinesterasici, il test può aiutare a svelare l’efficacia della terapia:
• Ottimale: il paziente è sotto dose ottimale e quindi il test non provoca variazioni
• Miastenico: la dose è insufficiente, il test provoca miglioramento
• Colinergico: la dose è eccessiva, il test provoca sintomi colinergici

Il test al tensilon è fortemente indicativo della diagnosi se è positivo, ma non la esclude se è negativo.



Diagnosi differenziale

Deficit NC da altre cause	Distribuzione tipica e carattere stabile, non modificato dalla terapia
Oftalmoplegia esterna progressiva	Decorso progressivo senza fluttuazioni, insensibilità alla terapia, negatività test clinici
Ptosi congenita	Malattia familiare, non progressiva, nessun altro sintomo, no risposta alla terapia
Oftalmoplegia esoftalmica	Rara e spesso associata a tireotossicosi. Non risponde ai test farmacologici
Ipertiroidismo	Test di laboratorio
Miositi	Raro interessamento della muscolatura oculare, caratteristiche cliniche dirimenti
Distrofie	Quadro clinico, risposta ai farmaci
Sclerosi Laterale Amiotrofica	La forma bulbare dà qualche sovrapposizione, tuttavia si ha atrofia muscolare con fascicolazioni e segni piramidali agli arti
Miopatia tireotossica	Non interessa i muscoli oculari, esami di laboratorio

Terapia

Anticolinesterasici
Aumentano la concentrazione di ACH stimolando i recettori residui. Hanno azione sia nicotinica (quella desiderata) che muscarinica (indesiderata). Comprendono la prostigmina o neostigmina e il bromidrato di piridostigmina. La prostigmina (come bromidrato per OS o come metilsolfato per via EV). Durata azione 2-3 ore, effetti muscarinici elevati. Azione iniziale più forte degli altri.
Dosi a confronto equivalenti:
OS: 15 mg
IM: 1-1,5 mg
EV: 0,5 mg
Trattamento 45-200 mg OS
La piridostigmina ha durata maggiore d’azione (3-5 ore) effetti muscarinici meno marcati e maggior efficacia sulla muscolatura craniale. Dose 180-1800mg/die.
La terapia di solito inizia con 30-60 mg di piridostigmina 3-4 volte al giorno, o se questa non ha buoni risultati 7,5-15 mg di prostigmina 3-4 volte al giorno.
Il fabbisogno è molto variabile e una corretta terapia si deve anche avvalere della valutazione del corretto dosaggio e del corretto intervallo fra le dosi.

opo ogni dosaggio si deve quindi valutare, empiricamente o con test al tensilon un’ora dopo la somministrazione, l’efficacia del miglioramento clinico.
Il trattamento è solo sintomatico e solo con questo la mortalità rimane alta (25% complessivo).


Timectomia
Si può fare in tutte le forme (tranne in quella oculare), ma il miglioramento è molto variabile, meglio se l’intervento è stato precoce. Oltre i 60 anni di età il miglioramento è poco evidente. Inoltre spesso è importante farlo perché diminuisce le possibilità che le forme lievi peggiorino. Dopo l’intervento è necessario aspettare anche 5 anni perché il miglioramento si estrinsechi completamente.


Corticosteroidi
Sia nelle forme con risposta incompleta agli anticolinesterasici, che in preparazione alla timectomia. Si usa di solito prednisone. Con due possibilità:

• Incremento progressivo della dose (partendo da 10-25 mg/die, con incremento di 12.5 mg ogni 6 giorni o di 10 mg al giorno ogni 4 settimane sino a massimo miglioramento o 100-120 mg). Successivamente mantenimento per 6-8 mesi e poi riduzione molto graduale
• Elevati dosaggi iniziali: in soggetti con sintomatologia grave, 60-80 mg/die

Immunosoppressori
Azatioprina (efficacia dopo 3-4 mesi dall’inizio), effetti collaterali minori. In genere si usa in alternativa al cortisone o per ridurne il dosaggio. In genere 50 mg/die con aumento progressivo fino a 150-200 mg/die

Emocromo, bilirubina ed enzimi epatici devono essere monitorati.


Plasmaferesi
Intervento terapeutico rapido in paziente con brusco peggioramento. Una strategia è la filtrazione di 3 litri di plasma 3 volte a settimana, fino a raggiungere stabile miglioramento (6 sedute).
Circa il 50% delle IgG sono nel plasma circolante, e vengono rimpiazzate in genere entro 40 ore. Inoltre la rimozione può provocare una sintesi di rimbalzo con peggioramento della malattia per cui è opportuno associarle al cortisone.


Immunoglobuline
Dosaggi elevati (2g/Kg in 2-5 giorni EV) possono indurre miglioramenti entro una settimana, che durano qualche settimana o mesi.