Secondo la definizione dell’OMS, una reazione avversa da farmaci è “...qualsiasi evento inatteso e non voluto che si verifiche alle dosi abitualmente impiegate a scopo di terapia, diagnosi o profilassi...”; si tratta di una definizione che non prende in considerazione il meccanismo patogenetico ma si rivela particolarmente utile nell’ambito della farmaco-vigilanza.
In questa definizione s’intende per uso di farmaci, un uso sistemico, non topico, poiché in quest’ultimo caso siamo nell’ambito delle dermatiti da contatto.


Gli effetti indesiderati dei farmaci possono essere distinti in due grandi gruppi:

• tossici (più comuni)
• da sovradosaggio
• da interazione farmacologia
• da alterazione dei parametri farmacocinetici
• da interazioni metaboliche
• da difetti enzimatici

• reattivi
• allergici (mediati da IgE, CMI o IMC)
• non allergici (meccanismi extra-immunitari come attivazione aspecifica delle vie effettrici)

Un effetto comparso in concomitanza con la prima somministrazione di un farmaco non è quasi mai attribuibile al farmaco stesso perché, indipendentemente dal meccanismo patogenetico in causa, è necessaria una prima dose per consentire l’accumulo o la sensibilizzazione.


Fattori in causa

Le reazioni avverse possono essere considerate l’esito di un processo multifattoriale:

- paziente: un paziente informato e cooperante riduce notevolmente i rischi connessi con la ridotta compliance, quali il sovradosaggio; ma anche modificazioni geneticamentedeterminate della risposta farmacocinetica e farmacodinamica concorrono a modificare il rischio ed è proprio di questo che si occupa la farmacogenomi-ca. Alcuni dati sono già noti in questo senso, come il deficit di N-acetil trasferasi responsabile della sindrome di Lyell e di una sindrome Lupus-like. Queste variazioni genetiche sono sospettate essere la causa delle reazioni idiosincrasiche, rare, pericolose, non mediate immunologicamente e non prevedibili con studi su modelli animali. È stata documentata anche l’associazione con alcuni antigeni MHC

- fattori concomitanti: un’anamnesi positiva per reazioni avverse rappresenta ovviamente un grosso fattore di rischio per future reazioni allo stesso farmaco o ad altri strutturalmente analoghi; una storia di malattie autoimmuni, di neoplasie ematologiche o la radioterapia recente ugualmente predispongono allo sviluppo di reazioni cutanee quasi sempre severe. L’esposizione al sole costituisce la conditio sine qua non per lo sviluppo di reazioni da ipersensibilità. Ancora, e si potrebbe continuare per molto, è ben documentata l’associazione tra mononucleosi infettiva ed esantema da ampicillina e l’elevata incidenza di eventi in pazienti HIV+

- farmaci: le caratteristiche del farmaco hanno notevole importanza riguardo alla possibilità di sviluppare reazioni immuno-mediate; ad es. è importante la cross-reattività, che può aversi tra farmaci appartenenti alla stessa famiglia, come tra i sulfamidici, oppure con farmaci appartenenti a classi diverse. L’anello b-lattamico è responsabile dell’allergia crociata alle penicilline e alle cefalosporine, che condividono questo nucleo: peraltro l’incidenza della cross-reattività è limitata al 20% dei casi allergici alle penicilline. La disponibilità di un crescente numero di farmaci con minime variazioni rispetto al loro capostipite potrebbe aumentare la possibilità di nuovi effetti avversi a fronte di modesti vantaggi terapeutici (prevalentemente farmacocinetici)

- medico: quando prescrive farmaci verso i quali siano noti pesanti effetti indesiderati deve seguire costantemente il paziente, poiché alcune malattie, come l’eritroderma, possono avere un esordio subdolo prima di arrivare alle manifestazioni conclamate. Oltre a sospendere immediatamente il farmaco ed eventualmente sostituirlo con un altro analogo come funzione (ma non come struttura!), il medico dovrebbe segnalare il caso alla locale agenzia di Farmacovigilanza per accrescere le conoscenze sul profilo di sicurezza dei farmaci.


Diagnosi

La diagnosi di una reazione cutanea avversa da farmaco comporta non solo l’inquadramento clinico della sindrome, ma anche quello eziologico, cosa che spesso è possibile solo in termini di probabilità, non di certezza. Ciò va sotto il nome di processo di imputabilità e si fonda sul rapporto tra assunzione e insorgenza sui rapporti conosciuti tra farmaco sospettato e sindrome clinica, sull’esistenza di possibili fattori eziologici alternativi e sulla storia di precedenti reazioni, anche ad altri farmaci.

Le indagini strumentali in questo caso sono poco utili: la ricerca di IgE specifiche mediante il RAST è infatti disponibile per un numero limitato di farmaci possibili responsabili di reazioni anafilattiche, come penicillina, ACTH, insulina. Inoltre, nel caso della penicillina il test è volto ad accertare l’ipersensibilità verso il determinante maggiore (penicilloil-polilisina), mentre sono frequenti anche le reazioni verso i determinanti minori. D’altra parte il test intradermico fatto usando proprio i determinanti minori espone a un seppur basso rischio di reazioni severe.

Se i farmaci indiziati sono ritenuti indispensabili per i pazienti, se gli effetti avversi sono di lieve entità, si può tentarne la reintroduzione graduale controllata (rechallenge).

Quadri clinici più comuni

Reazioni esantematiche

Sono comunissimi, insieme alla SOA: virtualmente qualunque farmaco può produrli. In genere non è un evento grave, se si esclude che l’esantema può far parte della sindrome di Steven-Johnson o della sindrome da ipersensibilità (in cui è presente anche febbre e interessamento degli organi interni).

Il meccanismo patogenetico ipotizzato è l’ipersensibilità di IV tipi (DTH).
Si sviluppa entro 2 settimane dalla prima somministrazione, ma anche dopo nel caso della fenitoina e dell’allopurinolo. Se invece il soggetto è già sensibilizzato la comparsa può avvenire anche dopo soli 2-3 giorni di trattamento, ma può anche non avvenire affatto.

Criteri clinici specifici per distinguere gli esantemi da farmaci da quelli biotici non ce ne sono: ci si basa per lo più sulla presenza di febbre che scompare subito dopo l’esantema, se di origine biotica; inoltre gli esantemi biotici non desquamano (ad eccezione della scarlattina), ma ovviamente non si può aspettare la desquamazione per fare diagnosi.

L’esantema è altamente polimorfo, può essere maculoso o papuloso, talvolta roseoliforme, con distribuzione simmetrica, accentuato nelle pieghe cutanee e assente invece in volto. Le lesioni elementari possono essere molto variabili nell’ambito dello stesso paziente: da puntiformi ad estese, con risoluzione centrale (come l’eritema polimorfo o l’eritema anulare centrifugo).
Può esserci anche un esantema limitato al bordo interno delle labbra. In fase di risoluzione può esserci desquamazione e talvolta residuano esiti pigmentari.

Il farmaco che dà più frequentemente esantema è l’ampicillina: 4-5% nei soggetti normali, quasi 100% nei malati di mononucleosi. Altri importanti sono sulfamidici, anticonvulsivanti, citostatici, alcuni tireostatici e alcuni FANS (piroxicam, naprossene).


Eritema fisso

Questa forma è probabilmente l’unica specifica da farmaci: è caratterizzata dalla comparsa di chiazze rosso-violacee, tondeggianti e a limiti netti, di pochi cm di diametro, che ricorrono entro 24h dalla somministrazione dl farmaco sempre nelle stesse sedi. Successive e protratte somministrazioni possono reclutare altre aree corporee fino a produrre un eritema generalizzato. Dopo la comparsa dell’eritema ci può essere un periodo refrattario di durata variabile in cui non compare.

Le sedi preferenziali sono le estremità distali, i genitali e le mucose, dove la formazione di bolle può dar luogo ad ulcerazione. Le lesioni di per sé sono asintomatiche e non c’è febbre né altri sintomi sistemici.
Talvolta però lasciano esiti pigmentari persistenti.

La patogenesi è oscura: probabilmente c’è un’aggressione dell’epidermide mediata da L. T attivati in loco. Il tasso d’incidenza in Italia è 2 casi x 100000 abitanti: i farmaci maggiormente responsabili sono il sulfamazone e il feprazone.


Porpora vasculitica/malattia da siero

La malattia da siero è prodotta da una reazione di ipersensibilità di tipo III, con deposito di IM, attivazione del C’ per via classica e danno a carico dei piccoli vasi, con stravaso di sangue e porpora palpabile.

L’insorgenza si ha da 1-3 settimane a 12-36 h dopo l’assunzione. Di solito inizialmente è interessato il margine laterale delle dita di mani e piedi; segue poi un esantema morbilliforme con o senza segni orticarioidi. Sono presenti anche sintomi sistemici e segni di coinvolgimento viscerale (nefrite, endocardite).

La causa più comune è l’infusione di proteine eterologhe come le globulina antitimocitiche, usate nel post-trapianto: tuttavia una sindrome simile (serum sickness like reaction) in assenza però di consumo delle proteine del C’ si riscontra con l’uso di vari farmaci come penicillina, propanololo e streptokinasi.
È descritto anche l’interessamento dei grandi vasi, come nella PAN.
La vasculite può essere indotta anche dalla tossicità diretta del farmaco sulla parete vasale, formazione di autoAb (ipersensibilità di II tipo), e citotossicità cellulo-mediata (DTH).

I diuretici tiazidici, l’azatioprina e i fluorochinoloni sono i più “efficaci” nel causare le vasculiti da farmaci.


Eritema polimorfo

Reazione acuta con lesioni a coccarda acroposte, talora sormontate da lesioni bollose.
Normalmente tali lesioni sono costituite da almeno 3 anelli concentrici, con disco centrale eritematoso o purpurico, anello intermedio edematoso ed esterno eritematosa. Lesioni atipiche invece sono quelle senza anello esterno, con bordi rossastri mal definiti.
Sono localizzate soprattutto al terzo distale degli arti, con scarsa tendenza a confluire: occasionalmente però possono interessare le mucose orali, congiuntivali, nasali o genitali (eritema major). L’esordio è acuto e la risoluzione spontanea nell’arco di settimane. In questo caso il fattore eziologico meglio accertato è l’infezione erpetica, mentre il ruolo dei farmaci è più
discusso.

Sindrome di Steven-Johnson e sindrome di Lyell (necrolisi tossica epidermica)

Sono entità cliniche tra loro correlate, caratterizzate entrambe da eritema e bolle diffuse al viso, al tronco e agli arti, ma anche alle mucose. In alcune aree si ha addirittura distacco dermoepidermico. L’esordio è acuto e il decorso, specialmente per la sindrome di Lyell può essere anche fatale, ma per fortuna entrambe sono rare (1 caso su 1000000 in Italia).

Queste sindromi sono caratterizzate dalla comunanza di meccanismi patogenetici (peraltro poco chiari e forse basati su una reazione citotossica cellulo-mediata) e dai medesimi aspetti istologici (necrosi cheratinocitaria con modesta infiammazione dell’epidermide).

Probabilmente c’è anche un deficit di espressione di fattori apoptotici come il ligando di Fas alla base della necrosi dei cheratinociti; i pazienti HIV+, con storia di radioterapia recente, con malattie immuno-mediate o affetti da tumori sembrano avere un rischio più alto.

Inizialmente si hanno sintomi sistemici flu-like accompagnati da dolore e bruciore cutaneo, poi compaiono le esioni cutanee, prima sotto forma di esantema morbilliforme con macule di varie dimensioni a contorno irregolare. Quelle più grandi possono mostrare un centro più scuro, purpurico e vengono pertanto definite lesioni a coccarda atipiche piane, da distinguere da quelle dell’eritema polimorfo, che invece sono rilevate.
Successivamente queste lesioni a coccarda vengono sormontate da bolle (distacco dermoepidermico), più fittamente localizzate nella parte superiore del tronco. Nella sindrome di Steven-Johnson l’estensione delle aree bollose è inferiore al 10% della superficie corporea, mentre nella sindrome di Lyell supera anche il 30%, secondo l classificazione SCAR (acronimo di Severe Cutaneous Adverse Reaction study). Estensioni intermedie tra 10 e 30% sono definite come appartenenti a una sindrome da overlap.

A parte l’ovvia sospensione del farmaco incriminato, la terapia di questi pazienti non differisce particolarmente da quella degli ustionati e include il sostegno della funzione circolatoria, il mantenimento di un adeguato bilancio calorico, la protezione delle aree erose al fine di evitare complicanze infettive; recentemente è stato proposto un trattamento con Ig dotate di attività anti Fas-ligando.

La ricrescita dell’epidermide si osserva solo dopo alcune settimane; talvolta residuano sequele oculari come la metaplasia squamosa della rima congiuntivele, trichiasi (orientamento anomalo verso l’interno delle ciglia oculari), cheratite puntata e una “sindrome sicca” simile a quella di Sjogren.


Reazioni da fotosensibilità

Si distinguono in reazioni fotoallergiche o fototossiche a seconda che siano coinvolti o meno meccanismi immunologico. Le manifestazioni cliniche cutanee sono in gran parte comuni e includono: eritema, edema, vescicole e bolle nelle sedi maggiormente fotoesposte, con risparmio delle zone d’ombra; fanno seguito desquamazione e talvolta esiti pigmentari.
Il tempo di comparsa si aggira entro le 24h dall’esposizione ai due eventi causali (farmaco e raggi solari); è implicato un meccanismo di ipersensibilità di IV tipo.
Benché questo tipo di reazione si riscontri con farmaci applicati in maniera topica, può avvenire anche con la clorpromazina, i sulfamidici, le tiazidi, gli antidiabetici orali, la griseofulvina e la chinidina.

Le reazioni fototossiche sono più comuni di quelle fotoallergiche e sono per lo più causate da farmaci di basso PM in grado di assorbire le radiazioni attiniche e rilasciarle poi ai tessuti, provocando la formazione di radicali liberi, mediatori ultimi del danno. Esse non presentano il periodo d’induzione caratteristico delle reazioni fotoallergiche come di tutti i processi immunomediati. Abbastanza frequentemente si osserva onicolisi (sempre foto-indotta).

Farmaci più frequentemente implicati sono le tetracicline, seguite da sulfamidici, furosemide, acido nalidixico, amiodarone e piroxicam.


Sindrome Orticaria Angioedema

Può comparire in maniera isolata o associarsi ad altre manifestazioni di anafilassi come broncospasmo e ipotensione, oppure ad una malattia da siero. Quindi alla base ci può essere sia una reazione allergica IgE-mediata sia un’ipersensibilità di III tipo, mediata da IM, ma anche una reazione non allergica (anafilattoide: liberazione diretta di istamina).

L’orticaria allergica compare (solo nell’individuo sensibilizzato) con brevissima latenza (alcuni minuti) e la sua entità è dose-indipendente: la reazione anafilattica alla penicillina (1 caso su 10000) è di questo tipo. Si ritiene che questo tipo di reazione venga esaltata dai β-bloccanti. Le reazioni anafilattoidi invece non hanno bisogno dell’induzione e sono in genere dose-dipendenti, inoltre compaiono con più ritardo rispetto alla somministrazione del farmaco; i FANS provocano una reazione di questo tipo (sindrome da intolleranza all’acido acetilsalicilico), ma anche i mezzi di contrasto radiologici, gli oppiacei e i curari.

Discorso a parte meritano gli ACE-inibitori, responsabili di angioedema diffuso al volto e di tosse: in entrambi i casi la causa è rappresentata dall’inibizione del catabolismo delle chinine operato dall’ endopeptidasi neutra (NEP).