L’orticaria, una delle dermatosi più comuni (fino al 20% della popolazione può presentarne almeno un episodio nel corso della vita), è un’affezione pruriginosa caratterizzata dalla comparsa nella cute di pomfi, che sono altamente specifici di malattia, pur senza essere patognomonici (90% specificità: si possono trovare anche nella dermatite erpetiforme).

Il pomfo è una lesione tipicamente fugace (scompare senza lasciare traccia entro 24h dall’esordio), di colore rosso o bianco, circondata da un alone iperemico, di forma, numero, sede ed estensione assai variabili. Si accompagna sempre a prurito ed è causato da una risposta vascolare consistente nell’aumento della permeabilità, dovuto alla liberazione di mediatori chimici vasoattivi (istamina e istamino-simili). Mano mano che l’edema aumenta, i vasi sanguigni vengono compressi e il colore del centro della lesione vira verso il bianco. Le dimensioni dei pomfi non sono indicative della causa ma possono comunque fornire un sospetto diagnostico: ad es. pomfi molto grandi sono più tipici dell’orticaria acuta, più spesso da farmaci, ma ciò non deve essere preso come regola.
Se la medesima risposta edemigena si attua a livello del derma profondo e del sottocutaneo allora si realizza l’angioedema, che al contrario del pomfo è poco o nulla pruriginoso, poiché a questo livello scarseggiano sia i mastociti che le terminazioni nervose libere. È inoltre aflegmasico, localizzato per lo più al viso, alle mani e ai piedi, ma anche a livello degli organi profondi come il canale alimentare e la glottide, mai improntabile.

Le due entità, pomfi-orticaria e angioedema, vengono accomunate in un’unica sindrome poiché la loro associazione è molto frequente. Dell’angioedema esiste anche una forma ereditaria, caratterizzata dal deficit congenito dell’inibitore della C-I esterasi.



Classificazione

In passato si adoperava per classificare la SOA un criterio clinico-cronologico, distinguendo una forma acuta e una cronica (di durata > 6 settimane), quest’ultima a sua volta distinta in cronica-continua, ricorrente (se i pomfi compaiono a intervalli di uno o più giorni) e intermittente (intervalli di uno o più mesi).

Attualmente si preferisce adoperare il criterio eziopatogenetico:

• SOA a patogenesi immunologica:
• da IgE
• da IMC

• SOA a patogenesi non immunologica
• da attivazione diretta dei mastociti
• da attivazione diretta del C’
• da attivazione del sistema kallicreina-bradichinina
• da agenti fisici
• forme NAS

Aspetti generali

I pomfi si sviluppano in breve tempo e scompaiono di regola in poche ore: al contrario di quelli che compaiono nell’eczema, qui il prurito è accompagnato da altre sensazioni come bruciore, dolore o formicolio. Alla sintomatologia cutanea si associano talora segni sintomi sistemici, per lo più a carico delle prime vie aeree, digestive e delle articolazioni.

Il quadro istopatologico è superfluo per la diagnosi, tranne che in alcune forme vasculitiche o da agenti fisici; comunque i reperti presenti in una lesione pomfoide sono: edema del derma superficiale, con dilatazione vascolare e rigonfiamento endoteliale e infiltrato perivascolare di linfociti, monociti ma anche granulociti.

Con tecniche di immunofluorescenza è possibile mettere in evidenza la MBP, presente nei granuli degli eosinofili: essi hanno un ruolo patogenetico soprattutto nell’orticaria da pressione. Nell’orticaria vasculitica si riscontra nel contesto della parete vasale il tipico quadro della leucocitoclasia.



Patogenesi

Distinguiamo 2 meccanismi patogenetici particolari:

Immunologici:

SOA sostenute dalla formazione di IgE specifiche: è la classica orticaria allergica, dove il pomfo rappresenta il risultato del cross-linking delle IgE a livello della membrana del mastocita o del basofilo indotta dal contatto con l’allergene. Tale aggregazione produce la liberazione di mediatori preformati (come le amine bioattive) e sintetizzati de-novo. Gli allergeni più frequentemente coinvolti sono pollini, inalanti, lieviti e (in misura ridimensionata rispetto al passato) alimenti; talora sono chiamati in causa anche farmaci come la penicillina, ormoni (insulina), enzimi, sieri eterologhi e veleno di imenotteri.

SOA da IMC: quando gli IMC oltrepassano una soglia limite cominciano a depositarsi nel derma e nella tonaca sub-intimale dei vasi, attivano la cascata complementare o interagiscono con le membrane dei fagociti mononucleate. I frammenti attivi derivati dall’attivazione del C’ sono il C2b (che ha attività bradichinina-simile), il C3a e il C5a che hanno azione vasodilatante e inducono la degranulazione del mastocita attraverso uno specifico recettore di membrana; i fattori liberati dal mastocita sono sia vasoattivi che chemiotattici e i neutrofili e gli eosinofili richiamati in loco perpetuano il danno tissutale.
Possono dare orticaria con questo meccanismo alcune infezioni virali (mononucleosi infettiva, epatite B e C), batteriche (stafilo- e streptococcie, infezioni da micobatteri e da clamidie), miceti, ma anche Ag nucleari come in corso di LES o altre connettiviti, malattie neoplastiche e soprattutto linfoproliferative e infine le crioglobulinemie


Non immunologici:

Il caso più comune è l’attivazione diretta dei mastociti cutanei: i meccanismi più comuni con i quali si può indurre una degranulazione spontanea sono la modificazione dei lipidi di membrana, la lisi enzimatica di alcune proteine di membrana o la semplice presenza in queste sostanze di domini amminoacidici simili al frammento Fc delle Ig.

Ci può essere anche l’attivazione non immunologia del C’, che può avvenire ad opera di farmaci, mezzi di contrasto, derivati batterici, la proteina A degli stafilococchi e il veleno di alcuni serpenti.

La SOA da attivazione del sistema delle kinine è sostenuta dalle proprietà vasodilatanti, permebilizzanti e stimolanti le terminazioni nervose di queste sostanze: la più importante  kallicreina plasmatici attivata è il fattore XII di Hageman.

Per quanto riguarda l’orticaria da salicilati e altri FANS che condividono la caratteristica di inibire la ciclossigenasi, si ipotizza che questa intolleranza sia dovuta all’aumentata produzione di leucotrieni conseguenti all’aumentata disponibilità di acido arachidonico, a sua volta dipendente dal blocco della via ciclossigenasica.

Orticaria Cronica Idiopatica (OCI)

Forma più frequente di tutte (70-80% del totale), che si distingue per la comparsa giornaliera per almeno 6 settimane di un’eruzione pomfoide accompagnata o meno da angioedema, in cui l’agente scatenante non è identificato.
Il decorso è imprevedibile: spesso si hanno episodi di riacutizzazione nei quali compare angioedema a livello delle labbra e delle palpebre in particolare.



Eziopatogenesi

In 1⁄4 dei casi si possono individuare fattori eziologici implicati ma il loro reale impatto sulla patologia non è ben quantificabile: probabilmente essi devono essere considerati eventi associati o aggravanti piuttosto che fattori causali.
Tra i farmaci vanno considerati le penicilline, che agiscono attraverso un meccanismo allergico, e i salicilati, che agiscono tramite il blocco della via ciclossigenasica; l’aspirina, in particolare, deve essere sconsigliata perché può far precipitare un attacco di orticaria acuta.
Gli alimenti pure possono agire con un meccanismo allergico (pesce, uovo, latte, castagne – cross-reazione con le proteine del lattice), oppure con l’attività istamino-liberatrice diretta (fragole e crostacei); possono però essere responsabili non gli alimenti direttamente ma i conservanti usati, come sodio benzoato, salicilati, solfiti ecc...
Le infezioni che più spesso sono correlabili alla OCI sono l’epatite A e B, la mononucleosi infettiva, la coxsackiosi, i focolai infettivi ad andamento cronico, la parassitosi intestinale e, secondo le ultime ipotesi, l’infezione cronica da H. pilori, ma i dati sono contrastanti.
Il veleno di imenotteri può provocare, insieme al molto più importante shock anafilattico un’orticaria acuta assai importante.
L’associazione dell’OCI con malattie sistemiche è nota da tempo: il 15% circa dei pazienti è affetto da LES o da tiroidite linfocitaria autoimmune (di Hashimoto). Recente è invece la scoperta nel siero di questi pazienti di autoAb appartenenti alla classe IgG rivolti verso le IgE oppure verso il loro recettore ad alta affinità presente sui mastociti, oltre a un mediatore non citochinico dotato di azione istamino-liberatrice anche nei soggetti normali. Questo gruppo di pazienti con OCI rappresenta fino al 40% del totale e deve essere considerato come affetto da una patologia autoimmune, tanto più che presentano elevata incidenza di alcuni aplotipi HLA.
Questi pazienti mostrano reattività intradermica dopo inoculazione di siero autologo, nei periodi di maggiore attività.
Per quanto riguarda l’orticaria psicogena, è accertato che il SNC può esercitare un’azione urticariogena tramite neuropeptidi liberati dalle terminazione nervose sensitive.



Diagnosi

La diagnosi clinica è facile: più difficile invece è l’individuazione dei fattori eziologici responsabili. La raccolta di dati anamnestici è essenziale per stabilire il tipo di alimenti assunti dal paziente, i farmaci assunti e il tipo di attività lavorativa.
Qualora si evidenziassero lesioni pomfoidi che non recedono nell’arco delle 24h e lasciano esiti pigmentari permanenti occorre sospettare l’orticaria vasculitica.
Sono di aiuto esami laboratoristici come:

• PRIST: dosaggio IgE sieriche totali
• RAST: dosaggio IgE sieriche specifiche (utile rilevare quelle verso le β-lattamine e/o alcuni cibi, data la loro frequenza)
• PRICK test: test di intradermoreazione che prevede l’inoculazione di una serie di allergeni e la verifica dell’entità della reazione, che si fa misurando il diametro di un pomfo; questo test non può essere eseguito in fase acuta per il fenomeno del dermografismo, che produce tutti falsi positivi (positività del controllo con NaCl)

In caso di angioedema importante o comunque predominante è opportuno effettuare uno studio del C’.



Terapia

L’ideale sarebbe l’identificazione sicura e il conseguente allontanamento della causa, prima di passare alle terapia farmacologica, la quale è soltanto sintomatica, palliativa, ma comunque utile anche dopo l’allontanamento dell’agente scatenante, perché il paziente prova sollievo durante il periodo necessario per lo smaltimento dello stesso.
I pazienti dovrebbero seguire una dieta ipoallergenica, evitando tutti i cibi potenzialmente urticariogeni: se questa misura ha successo i cibi possono essere reintrodotti uno per volta, per verificarne le conseguenze.
Anche i farmaci dovrebbero essere sospesi, nei limiti del possibile (ad es. salicilati e altri FANS, ACE-inibitori, codeina), insieme ad altri fattori come stress fisici ed emozionali.
La terapia farmacologica si basa su sostanze in grado di antagonizzare a vari livelli i mediatori prodotti:

• antistaminici anti-H1: terfenadina, astemizolo, loratadina, cetirizina, acrilastina ecc... sono i farmaci di prima scelta perché presentano un trascurabile potere sedativo-ipnotico (paragonabile a quello del placebo) e hanno un’emivita sufficientemente lunga. La terfenadina interferisce con i composti imidazolici
• doxepina: antidepressivo triciclico dotato di attività antistaminica, particolarmente indicato nell’orticaria psicogena associata ad ansia o depressione
• stabilizzanti di membrana: chetotifene, oxatomide; indicati nel sospetto di un’azione diretta sul mastocita da parte dell’allergene; in questo gruppo si può includere anche la nifedipina, che diminuisce l’afflusso intracellulare di calcio, essenziale per ogni processo di esocitosi e degranulazione cellulare
• anticomplementari antistaminici: es. cinnarizina, che ha anche un’attività antiserotoninergica ed è particolarmente utile nell’orticaria serotoninergica

Orticaria da causa fisica

Gruppo di orticarie scatenate da uno stimolo fisico ben riproducibile e direttamente applicato sulla cute. Le lesioni tendono a svilupparsi entro pochi istanti dall’applicazione dello stimolo.

Le orticarie fisiche si classificano in base allo stimolo in grado di evocarle.



Orticaria demografica o “fittizia”

E' la più frequente, diffusa soprattutto tra le donne, e insorge in sede di confricazione; può essere o meno accompagnata da prurito e regredisce del tutto spontaneamente entro un’ora.
Può associarsi a malattie come diabete, tireopatie mastocitosi, sindrome ipereosinofila, parassitosi oppure altre forme di orticaria fisica.
L’Ag non è stato identificato anche se questa forma può essere trasferita ad individui sani mediante IgE specifiche adese alla membrana dei mastociti.



SOA da pressione

I sintomi iniziano in questo caso solo 4-8 h dopo l’applicazione dello stimolo, tipicamente nelle zone di maggiore compressione da parte di indumenti elastici, oppure a livello delle mani dopo aver usato il martello o portato oggetti pesanti, o a livello di mani o piedi dopo aver camminato o seduto a lungo. Questa forma non è pruriginosa ma ben si apprezza stringendo la cute tra due dita e verificando che assume un aspetto a buccia d’arancia. La diagnosi si fa con l’anamnesi e con il test da pressione (applicazione di un peso di 8 Kg sulla coscia per 10’ e controllo dopo 4-6-8-12-24).



Orticaria “a frigore”

Comparsa di pomfi e/o angioedema dopo esposizione al freddo (aria, acqua, oggetti compreso il cibo, che può determinare edema delle labbra e delle mucose. Può esordire a qualsiasi età, senza particolare predilezione per il sesso.
Si distinguono 2 gruppi principali:

• OF familiare: rara, AD, compare si dalla prima infanzia e dura tutta la vita; è innescata solo dal contatto con aria fredda e può accompagnarsi a sintomi sistemici (febbre, artralgie, sudorazione); esistono 2 varianti, quella immediata sistemica e quella ritardata localizzata
• OF acquisita: più frequente, le lesioni si sviluppano indiscriminatamente su tutte le superfici a contatto con il freddo, in tutte le sue forme; la forma principale in questo caso è quella immediata, in cui i pomfi compaiono entro pochi minuti e persistono per 1-2 h, potendo essere accompagnati da sintomi sistemici come dispnea, cefalea, astenia, tachicardia e vertigini. È idiopatica ma ne esiste una forma secondaria associata a crioglobulinemia. È stato dimostrato il ruolo patogenetico certo dei mastociti e dei mediatori da loro prodotti, tra cui va incluso anche il TNF, che è responsabile del corteo di sintomi sistemici.

Orticaria da calore

Il range di temperatura in grado di poter indurre la formazione di pomfi in questa sede varia da 38 a 55 °C.
Da punto di vista patogenetico, il calore può indurre la formazione di sostanze in grado di degranulare i mastociti o, seppure più raramente, di attivare il C’.



Orticaria colinergica

I pomfi compaiono in particolare nella metà superiore del tronco, nel collo e nella parte prossimale degli arti, mentre sono risparmiate ad es. il volto, le ascelle e le regioni palmoplantari: sono circondati da un alone eritematoso e sono provocati dall’esercizio fisico con la conseguente sudorazione, dal passaggio brusco a un ambiente caldo, da uno stress psichico oppure da una doccia calda. È presente in genere un forte prurito. La sintomatologia in genere migliora durante l’estate.
Il meccanismo patogenetico non è noto ma si sa che tutti gli stimoli efficaci sono mediati da fibre colinergiche ( da qui il nome) e che l’acetilcolina è in grado di indurre la degranulazione mastocitaria agendo su uno specifico recettore di membrana.
Il test provocativo in questo caso si fa inoculando nel derma 0,01 mg di metacolina in 0,1 ml di fisiologica e verificando la comparsa di un pomfo circondato da un alone eritematoso satellite.



Anafilassi da esercizio fisico

In questo caso, oltre a orticaria e angioedema con prurito abbiamo anche broncospasmo e ipotensione, pertanto un quadro sovrapponibile a quello dello shock anafilattico. Sono coinvolti nella patogenesi mastociti e istamina; non è ben chiaro il rapporto di questa forma di orticaria con l’assunzione di cibo ma è accertato che c’è un rapporto significativo con il consumo di crostacei e sedano.



Orticaria acquagenica

Variante molto rara in cui i pomfi compaiono per il semplice contatto con acqua, a qualunque temperatura essa si trovi; macroscopicamente essi sono simili a quelli dell’orticaria colinergica, avendo prevalente disposizione perifollicolare e compaiono dopo 3-30’ (scomparsa in 10-60’).
La reazione sembra mediata dagli stessi fattori dell’O. colinerigica, infatti la diagnosi differenziale va fatta con questa forma e con il prurito acquagenico (in cui non c’è una manifestazione clinica tangibile e si ha risoluzione dopo appena 10’).



Orticaria solare

In questo caso basta l’esposizione al sole, o anche a qualsiasi altra fonte di radiazioni elettromagnetiche (di lunghezza d’onda compresa tra 290 e 700 nm) per determinare lo sviluppo di pomfi nel giro di 1-3’, preceduti da eritema e accompagnati da prurito. L’ipotesi patogenetica più probabile è la formazione fotoindotta di un allergene nella cute, infatti questa forma di O. è trasferibile con le IgE.
Con test diagnostici si può determinare anche la lunghezza d’onda in grado di causare il pomfo.



Angioedema vibratorio

In questo caso la formazione di pomfi è scarsa rispetto all’angioedema, che compare 2-5’ dopo lo stimolo vibratorio (massaggio, guida in motocicletta, uso di martello pneumatico ecc...) e persiste fino al giorno seguente.

Angioedema Ereditario (AEE)

Malattia AD dovuta a deficit dell’inibitore della prima frazione del C’ (C1-INH), caratterizzata dalla comparsa improvvisa di edemi acuti potenzialmente in ogni parte del corpo, scatenata per es. da un evento traumatico o uno stress. Gli edemi possono protrarsi anche per 5 gg, generalmente non sono accompagnati da orticaria bensì da disturbi GE (vomito, dolore addominale e contrattura muscolare fino a simulare il quadro di addome acuto). La complicanza più grave rimane comunque l’edema laringeo.
Si distinguono 2 varianti fenotipiche della malattia: nella prima (85% dei casi) c’è un deficit quantitativo della proteina, nel secondo qualitativo.
La comparsa dell’edema è determinata dalla produzione del frammentino C2b e dall’attivazione del sistema delle chinine plasmatiche.
La diagnosi è confermata dalla riduzione del C1-INH ma anche del C2 e del C4.
Negli ultimi 20 anni sono emerse forme di angioedema clinicamente uguali alla forma ereditaria ma con anamnesi familiare negativa e insorgenza dopo 40 in pazienti con malattie linfoproliferative o neoplastiche oppure con Ab della classe IgG o IgM bloccanti l’azione del C1-INH.
Diagnosi differenziale: sindromi che includono nel loro corteo sintomatologico edemi a mantellina (es. sindrome della vena cava superiore, sindrome da carcinoide).




Orticaria Vasculitica

Si distingue per la presenza all’esame istologico di una vasculite necrotizzante leucocitoclasica (per leucocitoclasia si intende la presenza di frammenti di PMN nel contesto della parete del vaso).
I pomfi sono di piccole dimensioni, durano 2-3 giorni, possono accompagnarsi a dolore e lasciano talvolta macchie purpuriche permanenti; il prurito invece è in genere molto modesto.
Possono esserci invece segni sistemici come febbre, artralgie, dolori toraco-addominali, GN e uveite, evidenziati anche dal contemporaneo movimento della VES e nella metà dei casi da ipocomplementemia.
Attualmente all’origine dell’OV si pone un meccanismo di ipersensibilità di tipo III, mediato da IMC, con una probabile reazione tipo fenomeno di Arthus – malattia da siero, per cui gli IMC attivano il C’ e determinano la produzione di anafilotossine che liberano istamina dai mastociti e richiamano leucociti in loco accentuando il danno vasale.
È utile un inquadramento generale del paziente perché alcune forme di OV sono associate a sindromi sistemiche autoimmuni o a infezioni da EBV/HBV.




Orticaria da contatto

È prodotta dal semplice contatto della cute sana con sostanze rapidamente riassorbibili: la reazione cutanea si attua nel giro di 20-30’ o più se il riassorbimento è lento.
Su base clinica si distinguono reazioni cutanee localizzate, reazioni extracutanee (a carico di albero bronchiale, congiuntiva, orecchio, prime vie aeree, vie digestive) e reazioni sistemiche anafilattoidi (eritema, allergie).
Su base patogenetica invece si distinguono:

• forme immunologiche: ci deve essere una pregressa esposizione senza sintomatologia; in questo caso la reazione cutanea è da imputare alla liberazione di istamina o all’attivazione del C’ per via classica. Di particolare importanza in campo medico per la sua sempre più frequente osservazione è l’allergia al lattice, che può assumere vari gradi di gravità, dalla semplice orticaria da contatto fino alla vera e propria anafilassi. La reazione è mediata da IgE specifiche dirette contro le proteine del lattice; il rischio di anafilassi è maggiore nelle categorie più a contatto con il lattice (personale medico-sanitario, pazienti costretti a subire molti interventi chirurgici, addetti alla lavorazione della gomma)
• forme non-immunologiche: in questo caso le sostanze agiscono direttamente sulle cellule bersaglio, sui vasi del derma, oppure liberando istamina o altre sostanze vasoattive; l’elenco di tali sostanze è sempre più lungo e comprende farmaci, alimenti, bevande, sostanze vegetali, prodotti industriali, derivati epidermici di animali, secrezioni e liquidi biologici
  
• da meccanismo incerto: es. orticaria da ammonio persolfato (sostanza usata per decolorare i capelli)

Per la diagnosi ci si avvale dell’anamnesi, focalizzando l’attenzione sui comportamenti del paziente dopo l’esordio dei sintomi, sui test epidermici e intradermici: i primi vanno eseguiti su cute sana e, solo se negativi su cute scarificata.
Per diagnosticare l’allergia al lattice è sconsigliabile il test d’uso perché può indurre una grave anafilassi: pertanto si pratica l’intradermoreazione con l’eluato del guanto.