Il genere Leishmania comprende numerose specie in grado di dare differenti forme cliniche; il tipo di malattia che si sviluppa dipende infatti da:
fattori inerenti il parassita
invasività
tropismo
virulenza
fattori inerenti l’ospite
tipo di risposta immune

3 sono le forme cliniche principali:
- Leishmaniosi viscerale (in cui c’è un coinvolgimento generalizzato degli organi che fanno parte del SRE – milza, midollo e fegato): causata dalle specie L. donovani, L. infantum e L. cagasi;
- Leishmaniosi cutanea del vecchio mondo: L. tropica, L. major, L. aethiopica;
- Leishmaniosi cutanea del nuovo mondo: L. braziliensis, L. panamensis, L. mexicana ecc.



Patogenesi

L’infezione viene contratta attraverso la puntura da parte del vettore: nella sede di inoculo sottocutaneo si produce una piccola papula, quasi in apparente (evidenza clinica del granuloma). Dopodiché l'evoluzione dipende dalla complessa interazione tra virulenza parassitaria e risposta dell’ospite.
La Leishmania è un parassita endocellulare dei macrofagi e come tale si replica al loro interno resistendo ai sistemi di killing aspecifici. L’uccisione del parassita è possibile solo con l’attivazione del macrofago ad opera di una risposta immune specifica che si sviluppa nelle seguenti fasi:

infezione del macrofago -- produzione di Il-1 e TNF -- attivazione dei L.Th e differenziazione verso il subset Th1 -- produzione da parte di questi di un vasto spettro di citochine, tra cui l’IFN-g -- potenziamento burst ossidativo macrofagico (aumento Nos, mieloperossidasi ecc…).

Una risposta di tipo Th1 è protettiva, mentre una di tipo Th2 è dannosa, poiché i L. Th2 producono 2 importanti citochine che bilanciano gli effetti innanzi visti:
IL-4: inibisce l’attivazione e il killing macrofagico
IL-10: inibisce l’espressione delle molecole di MHC-II sulle APC e inibisce la sintesi di citochine ad azione differenziativi verso il subset Th1.
L’importanza del tipo di risposta dell’ospite è stata compresa grazie ad evidenza sperimentali: nel siero di pazienti con L. cutanea cronica distruttiva c’erano elevati livelli di IL-4, mentre in quelli affetti dalla forma localizzata erano preponderanti IL-2 e IFN-g evidenza dell’efficacia di anticorpi anti IL-4 in studi su L. sperimentale delle cavie.

Come si noterà le caratteristiche del microbo, localizzazione a parte assomigliano a quelle dei micobatteri e non a caso la lesione anatomo-clinica fondamentale della leishmaniosi e il granuloma.



Microbiologia

Le Leishmanie (appartenenti alla famiglia delle Trypanosomatidae) sono protozoi asessuati (si moltiplicano esclusivamente per scissione binaria longitudinale) dixeni (cioè che compiono una parte del loro ciclo vitale nell’insetto).
Le forme in cui si possono trovare sono:
- promastigote: allungato, flagellato, presente nell’intestino dell’insetto
- amastigote: rotondeggiante, senza flagello, citoplasma blu e nucleo rosso

Epidemiologia

Il vettore è rappresentato dai ditteri (moscerini) del genere Phlebotomus; serbatoio d’infezione sono invece i cani, i piccoli roditori e, in India, l’uomo stesso, poiché il vettore è antropofilico. La malattia, pur nelle sue varianti cliniche, è endemica nella penisola arabica, in America Latina, nell’Africa equatoriale, nell’altopiano del Tibet e nelle regioni mediterranee. In Italia in particolare sono interessate le isole, il Gargano e la costa tirrenica.
Le categorie maggiormente a rischio sono i bambini di età inferiore ai 10 anni, i giovani e gli adulti solo se sovraesposti al vettore per ragioni professionali o di altro motivo e, naturalmente, i pazienti con deficit dell’immunità, soprattutto quella cell-mediated.



Clinica

L. viscerale

L’incubazione è di durata assai variabile: può andare da 10 gg fino anche a 34 mesi, con una media di 3-8 mesi; spesso è difficile da calcolare perché la lesione iniziale può passare inosservata, essendo poco appariscente. Dalla sede di inoculo però gli amastigoti diffondono per via ematogena e infettano gran parte delle cellule del SRE, con interessamento multiorgano. Anche l’esordio è graduale e subdolo, con malessere e altri sintomi aspecifici. Compaiono poi via via i seguenti sintomi (non necessariamente tutti):
- febbre (intermittente o remittente, con picchi bi-quotidiani, a volte con andamento più bizzarro) in genere ben tollerata
- tosse
- diarrea
- epifenomeni emorragici (come epistassi, gengivorragie ecc…)

importanti segni clinici di accompagnamento sono invece:
- splenomegalia ingravescente, accompagnata da epatomegalia e linfadenopatia generalizzata (espressione di un’iperplasia diffusa del sistema reticolo-endoteliale)
- leucopenia (con neutropenia relativa)
- piastrinopenia
- anemia (normocromica-normocitica, di natura multifattoriale: emolisi, infiltrazione midollare, ipersplenismo, emodiluizione)
- ipergammaglobulinemia (a base larga, di tipo policlonale, dovuta ad attivazione di molteplici stipiti di L. B)
- VES aumentata (spesso < 100 dopo 1 h)

La cute si presenta sottile e secca, con una sfumatura grigiastra.

Per queste stigmate cliniche occorre porre diagnosi differenziale con: leucemie/linfomi, sepsi, brucellosi (altro parassita dei macrofagi con interessamento multiorgano), tifo bacillare.


Diagnosi
Esame diretto dell’aspirato midollare per evidenziare i promastigoti (ben visibili perché lunghi e flagellati) nelle cellule del SRE, oppure, se non si notano, sternomielocoltura su NNN (tipo di terreno).
Test sierologici (IF, ELISA)



L. cutanea del vecchio mondo
Nota con diversi altri nomi, tra cui “bottone d’oriente” e “piaga di Baghdad”, rappresenta l’evoluzione della papula che compare in sede d’inoculo. Si distinguono 3 forme:
- forma “secca” : L. tropica – Lesione papulosa, rosso caminio, unica, estesa in profondità e in superficie (per 2-3 cm, con confini mal delimitabili), ad evoluzione necrotico-ulcerativa nel giro di qualche settimana
- forma “umida” : L .major – Lesione di maggiori dimensioni, più scavata, ad evoluzione più rapida e di prognosi peggiore; il nome le è stato conferito per la superficie ulcero-caseosa a carattere più umido rispetto alla forma secca
- forma cutanea diffusa: in questo caso la lesione non si ulcera ma rimane papula o nodulo, intorno al quale si formano invece lesioni satelliti e metastatiche (più a distanza); predilige le aree cutanee più fredde.



L. cutanea del nuovo mondo
3 forme:
- cutanea localizzata: lesioni ulcerative (simili alla forma secca)
- cutanea diffusa: lesioni papulo-nodulari (simile alla forma diffusa del vecchio mondo)
- mucocutanea:
    i) espundia: lesioni granulomatose necrotizzanti mestastatiche a carico di orofaringe, naso e trachea ecc… altamente destruenti (portano a mutilazioni gravi come quella del setto nasale); possono comparire anche a distanza di tempo dalla lesione iniziale
    ii) pian bois: lesioni mucocutanee di aspetto verrucoso, prodotte dalla disseminazione per via linfatica dei parassiti.



Terapia

Antimoniali pentavalenti come il pentostam (stibogluconato di sodio) e il glucantim (meglumine antimoniato).
Hanno molti effetti collaterali nient’affatto trascurabili come anoressia, nausea/vomito/dolori addominali, malessere, artromialgie ma soprattutto morte cardiaca improvvisa su base aritmica, dovuta ad allungamento della ripolarizzazione (monitorare l’intervallo QT e l’onda T).
Se non tollerati si può usare l’Amfotericina B (in soluzione glucosata al 5%, in intralipid o in forma liposomale).
Le recidive comunque sono frequenti e, nei pazienti HIV+ sfiorano il 70-80%.