Emofilie

Sono malattie emorragiche ereditarie caratterizzate dalla alterazione quantitativa o qualitativa di un fattore della coagulazione.
Se ne riconoscono 3 tipi:
- Emofilia A alterazione del fattore VIII, legata al cromosoma X recessiva
- Emofilia B alterazione del fattore IX, legata al cromosoma X, recessiva
- Emofilia C, alterazione del fattore XI, autosomica dominante (rara 2%)
Hanno manifestazioni cliniche simili ma di diversa gravità.

L’emofilia lieve può essere diagnosticata in età adulta in associazione ad un trauma o ad un intervento chirurgico.
Anche nelle forme gravi l’esordio raramente avviene alla nascita con emorragia ombelicale: più frequentemente avviene intorno ai 6-8 mesi in concomitanza con le prime eruzioni dentarie o dopo 1 anno quando il bambino comincia a camminare ed è molto esposto a traumi.

Il quadro clinico è quello di una emorragia che continua persistentemente per ore o per giorni. Nell’emofilia non si verifica eccessivo sanguinamento in seguito a piccoli tagli o abrasioni per la normale funzionalità piastrinica, mentre si ha:
- Ematomi, spontanei o in seguito a traumi
- Emartri (circa il 75% delle manifestazioni), inizialmente compare dolore, quindi l’articolazione si gonfia, diventa calda e presenza impotenza funzionale, la sintomatologia si risolve quando il sangue viene riassorbito. Il ripetersi degli emartri causa erosione della cartilagine articolare, con iperplasia sinoviale con deformità articolare, atrofia muscolare, osteoporosi e formazione di cisti subcondrali
- Ematuria
- Complicanze neurologiche: emorragia cerebrale spontanea o in seguito a piccoli traumi
- Epistassi ed emottisi
- Sanguinamenti dopo interventi chirurgici ed estrazioni dentarie (va fatta terapia sostitutiva con fattore VIII prima e dopo l’intervento)
- Cisti e pseudotumori causati dalle emorragie che si accrescono e quando di dimensioni cospicue determinano compressione ed erosione di strutture muscolari, nervose ed ossee circostanti.

Le indagini di laboratorio evidenziano PTT allungato, PT normale, tempo di coagulazione allungato, tempo di emorragia normale (diagnosi differenziale con la malattia di von Willebrand).

La diagnosi di certezza si basa sulla determinazione del fattore plasmatico alterato o della sua attività coagulante.

La diagnosi di portatrice viene fatta tramite valutazione dell’attività coagulante del fattore implicato e tramite anamnesi familiare.

La diagnosi prenatale viene fatta tramite PCR su DNA ottenuto dal prelievo dei villi coriali (10-12° settimana).

Emofilia A

È una malattia emorragica ereditaria recessiva legata al cromosoma X.
È caratterizzata da un deficit qualitativo o quantitativo del fattore VIII.
L’introne 22 ha una sequenza omologa ripetuta più distalmente e ciò porta più facilmente a errori di appaiamento che determinano traslocazioni.
L’inversione dell’introne 22 determina una forma non familiare grave (in realtà è presenta la mutazione nella madre e nella gonade del nonno?).
Tutti i soggetti maschi (emizigoti) sono affetti, mentre le femmine sono affette raramente in condizione di omozigosi (padre emofilico, madre portatrice) o in eterozigoti con lionizzazione sfavorevole.


Clinica

Le manifestazioni cliniche sono eterogenee in rapporto alle numerose anomalie molecolari che possono coinvolgere il gene per il fattore VIII.
La severità viene valutata in rapporto all’attività coagulante del fattore VIII (FVIII:C) in rapporto a quella normale (100%):
< 1% grave
1-4% moderata
5-25% lieve


Diagnosi

Il tempo di tromboplastina parziale attivato APTT risulta allungato.
Il dosaggio del fattore VIII può essere fatto con metodo radioimmunologico.
L’attività coagulante del fattore VIII (FVIII:C) viene valutata incubando il plasma del paziente con plasma normale privato del fattore VIII.


Terapia

I pazienti emofilici devono evitare l’assunzione di farmaci che interferiscono con l’aggregazione piastrinica (FANS), vanno evitate le iniezioni intramuscolari.
Terapia dell’emartro acuto: applicazioni fredde e fasciatura comprimente.
Terapia dell’emartro cronico: sinoviectomia.
Terapia sostitutiva con fattore VIII va fatta in quantità, frequenza e per un tempo sufficiente in base alla gravità dell’emorragia.

La quantità di fattore VIII da somministrare va calcolata in funzione del livello plasmatico che si deve raggiungere: in caso di emorragie lievi è del 30%, in caso di emartri, emorragie muscolari ed altre emorragie gravi è del 50%, in caso di emorragie del SNC, retrofaringee e retroperintoneali o in caso di interventi chirurgici è dell’80-100%.
La terapia di mantenimento deve essere proseguita per uno o più giorni.
In caso di emorragie lievi o moderate (tagli superficiali, abrasioni, epistassi e gengivorragie) può essere sono necessaria terapia sostitutiva.
Possono essere utilizzati l’acido tranexanico e l’acido ε-aminocapronico. Il DDAVP (1-deamino-8-D-anginina-vasopressina) o desmopressina in infusione (0.3 µg/Kg) è in grado di aumentare in 30-60 minuti di 2-3 volte rispetto al normale il valore del fattore VIII, nella maggior parte dei pazienti con emofilia lieve o moderata.



Emofilia B

È una malattia emorragica ereditaria legata al cromosoma X.
È causata da una alterazione genetica che determina una carenza o ridotta attività coagulante del fattore IX.
Le manifestazioni emorragiche compaiono quando l’attività del fattore IX è < 25%:
FIX > 1% forma grave
FIX 1-5% forma moderata
FIX 5-40% forma lieve

Le manifestazioni cliniche sono analoghe a quelle dell’emofilia A.

Il PTT è aumentato, il tempo di emorragia è normale (d.d. con malattia di von Willebrand), per la diagnosi definitiva è necessaria la determinazione dell’attività coagulante del fattore IX.
Le indicazioni al trattamento dell’emofilia B sono le stesse dell’emofilia A.
In caso di emorragia lieve viene utilizzato il plasma.
In caso di emorragia moderata o grave vanno utilizzati concentrati di complesso protrombinico contenti FIX, protrombina, FVII e X.
La dose di concentrato di complesso protrombinico va calcolata considerando che ogni unità di FIX infuso/Kg determina un aumento dell’1% del suo livello plasmatico.
L’emivita del fattore IX è di 24 ore.



Malattia di von Willebrand

È la più comune tra le coagulopatie congenite.
È causata da una alterazione qualitativa o quantitativa del fattore di von Willebrand (vWF) che svolge una azione di supporto all’adesione piastrinica alle strutture vascolari danneggiate, aumenta l’aggregazione piastrinica in caso di flusso turbolento e ha la funzione di trasporto del fattore VIII; sul quale ha una funzione stabilizzate.
La mancanza del vWF determina quindi una deficienza secondaria parziale del fattore VIII e una alterazione sia plasmatica che piastrinica.
La trasmissione è variabile:
- Tipo I: autosomica dominante, difetto quantitativo (forma classica)
- Tipo II: autosomica dominante o recessiva, difetto qualitativo
- Tipo III: autosomica recessiva, difetto quantitativo

L’incidenza è dello 0.5-1% nella popolazione.


Clinica

Nel tipo I e II si ha una sindrome emorragica muco-cutanea con ecchimosi, epistassi, menometrorragie o sanguinamento successivo a traumi o in occasione di interventi chirurgici.
Ogni volta che l’individuo presenta una manifestazione emorragica sproporzionata rispetto al trauma subito o non ricordi l’eventuale trauma scatenante, deve essere presa in considerazione la possibilità di una malattia di von Willebrand.
Nei rari pazienti omozigoti o con doppia eterozigosi (tipo III) la sindrome emorragica è molto più grave con emartri o emorragie spontanee.


Diagnosi

Il tempo di emorragia è aumentato ad eccezione del tipo I.
Il tempo di tromboplastina parziale attivato APTT è allungato, tranne che nei casi di malattia di lieve entità.
Può essere fatto il dosaggio dell’antigene del vWF che è un test sensibile e specifico. Il fattore VIII è ridotto nel tipo I.


Terapia

Nel tipo III la terapia sostitutiva con fattore VIII è l’unica possibile.
Nel tipo I via sono sufficienti depositi tissutali di complesso vWF-FVIII che possono essere somministrati tramite DDAVP che consente una correazione del difetto per 4-6 ore.