Zoonosi trasmessa dagli animali infetti. La malattia non ha caratteristiche cliniche estremamente specifiche e ha molti sinonimi in base alla localizzazione geografica (febbre mediterranea, maltese, di Gibilterra, di Cipro) o ai caratteri della febbre (febbre ondulante) o per la relativa somiglianza con la malaria e il tifo (es. tifo intermittente).



Eziologia

Le specie di brucella (così chiamata dal medico inglese D. Bruce che la scoprì a Malta nel 1887) patogene per l’uomo sono 4: B. melitensis (la + comune, acquisita per lo più dalle pecore e dai cammelli), B. abortus (acquisita dai bovini), B. suis (dai maiali), B. canis (dai cani).
Le brucelle sono molto resistenti all’ambiente esterno: ad es. sopravvivono 40 giorni nei terreni essiccati contaminati da feci e urine, ancor di più se c’è umidità; resistono bene anche al congelamento ma non dalla bollitura, pertanto la pastorizzazione dei prodotti caseari è una misura assai valida.



Epidemiologia

L’incidenza globale della brucellosi non è facilmente decodificabile ma è comunque una malattia ubiquitaria: solo alcuni Paesi nordici, la Svizzera, la Repubblica Ceca e Slovacca, la Romania, il Regno Unito, l’Olanda e il Giappone. In Italia quindi è presente.

Nei Paesi industrializzati si pensa possa essere fino a 26 volte più diffusa di quanto dicano i casi notificati. I maggiori fattori di rischio per l’esposizione e il contagio sono il consumo di formaggi d’importazione, i viaggi all’estero e l’esposizione professionale (lavorazione della carne e dei derivati del latte).

Le modalità di trasmissione sono molteplici: quella attraverso l’ingestione di alimenti infetti è soltanto la più comune; infatti può essere acquisito per via inalatoria dalla polvere di terreni contaminati o dal mantello degli animali infetti, oppure attraverso soluzioni di continuo della cute, per autoinoculazione o attraverso la congiuntiva.

Il contagio interumano diretto è possibile attraverso la placenta, con l’allattamento e, più raramente con i rapporti sessuali.



Patogenesi

La brucella ha un pantropismo, con particolare predilezione per il sistema reticolo-endoteliale: essa infatti viene fagocitata dai PMN e dai macrofagi attivati. È infatti un parassita endocellulare, per cui può sviluppare una risposta infiammatoria granulomatosa, anche con aspetti di caseificazione, di necrosi e di ascessualizzazione. Tra le citochine prodotte una preponderanza di IL-2 è protettiva perché stimola la sintesi di interferone, che attiva i macrofagi. Al contrario l’IL-10 è dannosa perché limita l’efficienza della CMI. Le brucelle possono così replicarsi indisturbate nei LN e nei tessuti del reticolo-endotelio in genere.



Clinica

Dal punto di vista clinico la brucellosi è una malattia ostica da diagnosticare poiché non ha punti fissi o caratteristiche peculiari. Per es. l’incubazione è in genere di 1-3 settimane ma può protrarsi anche per alcuni mesi, per cui anche un’eventuale rischio di esposizione presente in anamnesi va ponderato. I sintomi esordiscono in maniera brusca (1-2 giorni) o graduale.

Tra i sintomi più comuni vi sono:
- febbre: il segno principale della malattia che, all'inizio è irregolare, remittente o intermittente (con sbalzi giornalieri, fino a 38-39°C), e dopo qualche tempo, nei casi non trattati, diventa tipicamente "ondulante", salendo e scendendo durante la settimana.
- Sudorazione: un altro segno specifico della malattia, ma poco affidabile per la diagnosi, con odore di paglia bagnata o di stalla e una sensazione di cattivo sapore in bocca. Il malessere del paziente è spesso sproporzionatamente maggiore dei segni clinici obiettivi.
- Cefalea
- Mialgia
- Artralgia: nella maggior parte dei casi si tratta di una poliartrite reattiva asimmetrica che interessa le ginocchia, l’anca e il cingolo scapolare; il liquido sinoviale ha i caratteri classici della flogosi (abbondanza di PMN, ridotta concentrazione di glucosio e aumentata di proteine e ridotta viscosità) ed è positivo alla ricerca delle brucelle nella ½ dei casi anoressia e perdita di peso
- Dolore lombare: l’osteomielite brucellare colpisce più comunemente le vertebre lombari, iniziando dall’estremità superiore del piatto vertebrale e da qui può progredire fino a interessare l’intero corpo vertebrale e lo spazio discale
- Stipsi
- Odinofagia
- Tosse secca

Tutti i sintomi  possono presentarsi da soli o associati a uno o più degli altri segni-sintomi compresi nell’elenco, peraltro nient’affatto completo. Anche l’esame obiettivo è ingannevole in quanto i pazienti possono apparire sì pallidi, con linfadenopatia, epatosplenomegalia, artrite, orchiepididimite, rash cutaneo, soffi cardiaci o polmoniti. Altri però appaiono perfettamente normali e in buona salute.

Altri danni d’organo

Cuore: si può avere una pericardite, miocardite oppure un’endocardite: quest’ultima si sviluppa su valvole precedentemente danneggiate ad es. per un RAA o per malformazioni congenite, e non è clinicamente distinguibile dalle altre endocarditi batteriche; in era pre-antibiotica costituiva la principale causa di decesso per brucellosi. I medici devono indicare ai laboratori microbiologici il sospetto clinico di brucellosi sulla base di dati anamnestici-clinici, poiché sono necessari accorgimenti e terreni particolari per la coltura.

Vie respiratorie: modesta sindrome flu-like, laringodinìa, tonsillite e tosse secca; molto rari i casi di polmonite, noduli multipli o solitari, ascesso polmonare ed empieva pleurico.

Tratto gastrointestinale: lievi disturbi come vomito, nausea, stipsi o diarrea e dolore addominale acuto; un’eventuale biopsia epatica, peraltro mai eseguita per questo scopo, potrebbe mettere in evidenza granulomi non caseficanti, ascessi suppurativi o infiltrazione da parte di cellule mononucleate. L’epatosplenomegalia è comune, talvolta accompagnata da ittero e movimento delle transaminasi.

Tratto genito-urinario: alla brucellosi sono state attribuite diverse affezioni quali l’orichiepididimite, la prostatite, la dismenorrea, gli ascessi tubo-ovarici, la salpingite e la cervicite nelle donne, la pielonefrite in entrambi i sessi; urinocolture positive nel 50% dei casi.

SNC: la neurobrucellosi è una manifestazione assai grave ma per fortuna infrequente; può manifestarsi con quadri di meningoencefalite, ascessi multipli cerebrali e cerebellari, la rottura di aneurismi micotici, la mielite, la sindrome di Guillàin-Barrè, la lesione dei nervi cranici, l’emiplegia e la sciatica. In particolare se vengono interessati il III, IV e VI paio di nervi cranici si possono avere gravi danni oculari come neurite retrobulbare, atrofia ottica e oftalmoplegia. Spesso sussiste ipertensione endocranica: il liquor è macroscopicamente variabile, da limpido a torbido e ad emorragico, con proteine e linfociti aumentati; la Brucella può essere isolata dal liquor.

Cheratiti, endoftalmiti, ulcere corneali e perfino distacco della retina sono possibili quando ci sia una massiva contaminazione degli occhi.

Durante la gravidanza la Brucella può trovarsi nella placenta e nel feto e causa frequentemente aborto.

Le manifestazioni endocrinologiche possibili comprendono la tiroidine, l’insufficienza surrenalica e la SIADH.



Diagnosi

Anche se l’emocoltura risulta negativa, la diagnosi di brucellosi viene considerata certa in presenza di un quadro clinico compatibile, di un’esposizione probabile e dell’aumento dei livelli di agglutinine brucellari; occorre dire infatti che le brucelle, avendo un tropismo particolare per il SRE spariscono velocemente dal circolo ematico per situarsi per lo più a livello di fegato, milza e midollo osseo. Gli antigeni usati per i testi sierologici sono cross-reagenti con le specie patogene di Brucella più diffuse, eccetto B. canis.

Nelle zone endemiche è usuale il riscontro di elevati titoli anticorpali, per cui per confermare la diagnosi si fa un ulteriore prelievo dopo 2-4 settimane per verificare un aumento del titolo: se sono elevate le IgM significa che c’è stata un’esposizione recente, mentre le IgG indicano uno stato di malattia attiva.

Il sospetto di brucellosi va indicato al microbiologo, poiché le bottiglie per le emocolture vanno conservate per un periodo prolungato, che può raggiungere le 6 settimane. Il 50% delle emocolture e il 70% delle sternomielocolture sono positive con i procedimenti appropriati. La valutazione dei danni scheletrici si basa sulla radiografia convenzionale (mette in rilievo la presenza di sclerosi ossea), sulla scintigrafia ossea (più sensibile nel documentare zone di aumentata fissazione a livello delle articolazioni sacroiliache), sulla TC e sulla RMN (più accurate nella definizione dei danni vertebrali.



Terapia

Le linee guida prescrivono assolutamente l’impiego di un solo farmaco per un periodo limitato di tempo, perché questa strategia si associa ad alto tasso di recidiva.
Lo schema raccomandato prevede l’associazione di doxiciclina + un aminoglicoside per 4 settimane, seguita da doxiciclina + rifampicina per 4-8 settimane. La rifampicina abbassa i livelli plasmatici di doxiciclina, per cui va aggiustato il dosaggio oppure impiegato un sostituto come la netilmicina.
La meningite brucellare, molto grave, si tratta aggiungendo ai suddetti farmaci altri 2 come i fluorochinoloni e le cefalosporine di III generazione (entrambi efficaci in vitro).
In gravidanza invece, per prevenire l’aborto si preferisce usare il cotrimossazolo.
Affezioni gravi come l’endocardite possono richiedere la cardiochirurgia, per la rimozione di ascessi del tronco aortico.

La terapia dovrebbe condurre alla remissione dei sintomi entro 4-14 giorni e la riduzione dell’epatosplenomegalia in 2-4 settimane; tuttavia i pazienti vanno seguiti clinicamente e sierologicamente per 2 anni, effettuando emocolture ogni 3-6 mesi.



Prevenzione

Si può intervenire sulla sorgente d’infezione, immunizzando gli animali e pastorizzando il latte. Il vaccino umano è usato solo nei Paesi dell’ex URSS, Cina e Francia nelle categorie professionali a rischio, nelle quali ha marcatamente diminuito le infezioni, ma solo per un periodo di 2 anni.



Prognosi

Già in era pre-antibiotica la letalità era bassa e per lo più dovuta ad endocardite. Oggi le cause di morte sono tutte ampiamente prevenibili, tuttavia rimane il pericolo di complicanze neurologiche e muscolo-scheletriche permanenti. Alcune di esse come la sordità neurosensoriale potrebbero essere dovuti alla meningite ma anche alla streptomicina.